Covid-19-pasienter behandlet med rekonvalesensplasma

    ()

    sporsmal_grey_rgb
    Abstract
    BAKGRUNN

    BAKGRUNN

    I Norge er behandling med covid-19-rekonvalesensplasma gitt gjennom NORPLASMA-prosjektet. I begynnelsen ble behandlingen tilbudt kritisk syke pasienter etter individuell vurdering, men fra desember 2020 ble indikasjonen begrenset til kritisk syke pasienter med immunsvikt. Vi beskriver her kliniske karakteristika, komorbiditet og mortalitet hos pasienter som fikk rekonvalesensplasma i disse to periodene.

    MATERIALE OG METODE

    MATERIALE OG METODE

    I perioden 22.4.2020–30.3.2022 ble 79 pasienter inkludert i observasjonsstudiene NORPLASMA MONITOR og Norwegian SARS-CoV-2-studien. Pasientene hadde mottatt totalt 193 enheter med rekonvalesensplasma ved 15 norske sykehus/sykehjem: 62 i Helse Sør-Øst, 8 i Helse Vest og 9 i Helse Midt-Norge. Opplysninger om immunstatus, komorbiditet og sykdomsforløp ble registrert fra pasientjournalen etter skriftlig samtykke.

    RESULTATER

    RESULTATER

    Av 79 pasienter med median alder 65 år (interkvartilbredde 51–73) som fikk behandling med rekonvalesensplasma, døde 31 (39 %) under sykehusoppholdet. 59 pasienter hadde immunsvikt, og blant disse døde 20 i sykehus, mot 11 av 20 antatt immunkompetente. Median antall komorbiditeter var 2 (interkvartilbredde 1–4). Pasientene fikk i median 2 plasmaenheter (min–maks 1–21). To av pasientene utviklet milde allergiske hudreaksjoner.

    FORTOLKNING

    FORTOLKNING

    Rekonvalesensplasma ble godt tolerert av pasienter med covid-19. Immunsviktpasienter hadde muligens effekt av behandlingen, med lavere dødelighet i denne gruppen enn blant antatt immunkompetente.

    Abstract

    BACKGROUND

    In Norway, treatment with COVID-19 convalescent plasma has been given through the NORPLASMA project. The treatment was initially offered to critically ill patients after an individual assessment, but from December 2020, the indication was limited to critically ill, immunocompromised patients. In this article we describe clinical characteristics, comorbidity and mortality in patients who received convalescent plasma in these two periods.

    MATERIAL AND METHOD

    From 22 April 2020 to 30 March 2022, a total of 79 patients were included in the observational studies NORPLASMA MONITOR and the Norwegian SARS-CoV-2 study. The patients had received a total of 193 units of convalescent plasma at 15 Norwegian hospitals/nursing homes; 62 in South-Eastern Norway Regional Health Authority, 8 in Western Norway Regional Health Authority and 9 in Central Norway Regional Health Authority. Information on immune status, comorbidity and course of infection was retrieved from the patient records after informed written consent was obtained.

    RESULTS

    Of 79 patients with a median age of 65 years (interquartile range 51–⁠73) who were treated with convalescent plasma, 31 (39%) died during hospitalisation. A total of 59 patients were immunocompromised, and of these 20 died in hospital compared to 11 of 20 who were assumed to be immunocompetent. Median number of comorbidities was 2 (interquartile range 1–4). The patients received a median of two plasma units (min.-max. 1–21). Two of the patients developed mild allergic skin reactions.

    INTERPRETATION

    Convalescent plasma was well tolerated by patients with COVID-19. Immunocompromised patients may have possibly benefitted from the treatment, with lower mortality than for those assumed to be immunocompetent.

    Main findings

    HOVEDFUNN

    Behandling med covid-19-rekonvalesensplasma hos 79 pasienter ble godt tolerert, og ut over hudreaksjon hos 2 av dem ble det ikke meldt om alvorlige bivirkninger.

    20 av 59 pasienter med underliggende immunsvikt døde under sykehusoppholdet, mens blant antatt immunkompetente døde 11 av 20.

    Artikkel
    Innledning

    Covid-19-rekonvalesensplasma (NORPLASMA) (1) ble tilgjengelig for norske pasienter våren 2020. Helsedirektoratet anbefalte produktet til pasienter som sto i fare for å utvikle alvorlig/livstruende covid-19-infeksjon, der behandlende lege mente at pasienten kunne ha klinisk nytte av behandlingen (2). Videre ble det erklært ønske om at pasienter som fikk plasma, ble inkludert i monitoreringsstudien NORPLASMA Monitor (2). Det var ikke mulig å gjennomføre en randomisert klinisk behandlingsstudie (3).

    Ved starttidspunktet pågikk kliniske studier av covid-19-pasienter ved alle norske sykehus (4), parallelt med inklusjon i observasjonsstudien Norwegian SARS-CoV-2 (kohortstudien), der pasienter mottok standardbehandling etter konsensusbaserte retningslinjer. Frem til 7.12.2020 fikk et fåtall pasienter med forventet alvorlig forløp tilbud om eksperimentell behandling med rekonvalesensplasma (5). Vi har tidligere omtalt indikasjonsendringene for rekonvalesensplasmabehandling (3). I den neste perioden (7.12.2020–30.3.2022) ble behandling med rekonvalesensplasma avgrenset til kritisk syke covid-19-pasienter der grunnsykdommen eller immunsupprimerende behandling var antatt å hemme immunsystemet/vaksineresponsen. Vi beskriver her kliniske karakteristika, komorbiditet og mortalitet hos pasienter som fikk rekonvalesensplasma ved 15 norske sykehus/sykehjem i disse to periodene.

    Materiale og metode

    Materiale og metode

    NORPLASMA Monitor er en observasjonsstudie med mål om å samle data fra pasienter som har mottatt covid-19-rekonvalesensplasma. Protokoll, informasjons-/samtykkeskriv og rapporteringsskjema for pasientdatainnsamling (REK Sør-Øst A, 148622; NCT04463823) er beskrevet på prosjektets nettsider (6). Personvernombudene ved samarbeidende helseforetak godkjente studiedeltakelse.

    Høsten 2020 inngikk Monitor et samarbeid med kohortstudien Norwegian SARS-CoV-2 study (REK nummer 106624; NCT04381819) om pasienter rekruttert ved Oslo universitetssykehus (OUS) og sykehusene i Vestre Viken. Fra i alt 15 deltakende sykehus og sykehjem ble 79 pasienter som hadde mottatt rekonvalesensplasma, inkludert enten til Monitor-studien (n = 55) eller via Norwegian SARS-CoV-2 study (n = 24).

    58 pasienter/pårørende gav skriftlig informert samtykke til inklusjon i en av studiene i forbindelse med eller etter (men uavhengig av) plasmabehandlingen. 21 avdøde pasienter ble inkludert senere, etter at det var gitt dispensasjon fra samtykkekrav for behandlede pasienter som døde før inklusjon (endringsmelding til Regional komité for medisinsk og helsefaglig forskningsetikk, godkjent 11.3.2022). Data fra deltakende blodbanker viste at 20–25 pasienter som hadde fått rekonvalesensplasma, ikke var inkludert i studien til tross for gjentatte henvendelser til behandlende lege. Pasientene hadde enten takket nei eller ikke blitt spurt.

    Etter at separat samtykke til eksperimentell behandling var innhentet, ble 1–2 enheter ABO-forlikelig covid-19-rekonvalesensplasma bestilt (1). Noen pasienter fikk gjentatte behandlinger, og totalt ble 193 plasmaenheter transfundert, 26 i periode 1 (22.4.2020–6.12.2020) og 167 i periode 2 (7.12.2020–30.3.2022). Antistoffinnhold, beregnet som inhibisjonsgrad av angiotensinkonverterende enzym 2 (ACE2) (1, 3), ble målt for 172/193 plasmaenheter (figur 1). Til sammen 46 transfunderte enheter hadde lavere ACE2-inhibisjonsevne enn 60 %, enten fordi de ble gitt tidlig i pandemien (3) eller ved de sjeldne blodtypene AB eller B.

    Innsamling og lagring av pasientdata

    Innsamling og lagring av pasientdata

    Helseinformasjon, inkludert immunstatus, resultater av blodprøver, vitale parametre (respirasjonsrate, hjertefrekvens, oksygenmetning og temperatur), behandling og sykdomsforløp ble innhentet fra pasientjournal og laboratoriedatasystemer i henhold til protokoll (6), avidentifisert og registrert i prosjektdatabasen Ledidi PRJCTS® (Ledidi.com, Oslo). Data fra Norwegian SARS-CoV-2 study ble samlet i webdatabasen ISARIC (The International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium) med REDCap (Research Electronic Data Capture), versjon 8.11.11 (Vanderbilt University, Nashville, TN), administrert av Universitetet i Oxford.

    Det ble laget en komorbiditetsskår for alle pasienter ut fra summen av antall journalførte risikofaktorer, basert på følgende liste fra Centers for Disease Control and Prevention (7): diabetes, hypertensjon, hjertesykdom, kronisk lungesykdom, nyresykdom, aktiv kreftsykdom, revmatisk sykdom, sykdom i sentralnervesystemet og kroppsmasseindeks (BMI) > 25 (figur 2). Pasienter definert som immunsupprimerte har primær eller sekundær immunsvikt eller mottar immunmodulerende behandling. Lagring og håndtering av personopplysninger fulgte godkjente prosedyrer ved Oslo universitetssykehus.

    Data ble bearbeidet i Microsoft Excel 2016. Testing for normalfordeling (Shapiro-Wilk-test) er utført i GraphPad Prism versjon 9.4.1. Kontinuerlige data var hovedsakelig ikke-parametriske og er oppgitt som median (interkvartilbredde) hvis ikke annet er angitt.

    Resultater

    Resultater

    Studien inkluderte 79 covid-19-pasienter, hvorav 51 menn, behandlet med rekonvalesensplasma i perioden 22.4.2020–30.3.2022. Median alder var 65 år (51–73). Pasientene fikk i median 2 (min–maks 1–21) enheter rekonvalesensplasma.

    Totalt hadde 59 pasienter immunsvikt, 38 på grunn av immunmodulerende behandling etter transplantasjon, kreft i blod-/immunsystemet eller kreftbehandling. Pasienter med immunsvikt var yngre (63 år (46–70)) enn de antatt immunkompetente (73 år (63–81)). 20 av 59 med immunsvikt døde i forbindelse med sykehusoppholdet, mot 11 av 20 immunkompetente (tabell 1).

    Tabell 1

    Demografiske/kliniske data for 79 pasienter som mottok covid-19-rekonvalesensplasma i tidsrommet 22.4.2020–30.3.2022. Immunsupprimerte defineres som pasienter med primær/sekundær immunsvikt eller som er under immunmodulerende behandling. Antall/median med interkvartilbredde i parentes der ikke annet er oppgitt.

    Variabel

    Immunsupprimerte

    Immunkompetente

    Totalt

    Antall pasienter

    59

    20

    79

    Antall menn

    37

    14

    51

    Alder

    63 (46 - 70)

    73 (63–81)

    65 (51–73)

    Komorbiditetsskår1 (0–9)

    3 (2 - 4)

    1,5 (1–3)

    2 (1–4)

    Kroppsmasseindeks2 (gjennomsnitt ± SD)

    27,6 ± 4,3

    30,7 ± 5,3

    28,7 ± 4,9

    Antall intensivbehandlede pasienter

    25

    11

    36

    Vitale parametre før behandling:

    Respirasjonsrate

    21 (18–28)

    23 (20–31)

    21,5 (16–28)

    Hjertefrekvens

    81 (74–96)

    83 (66–91)

    81 (70–95)

    Oksygenmetning (SaO2)

    93 (91–96)

    95 (92–96)

    94 (91–96)

    Temperatur (ºC) (gjennomsnitt ± SD)

    37,8 ± 1,0

    37,4 ± 0,8

    37,7 ± 0,9

    Antistoffanalyse (n = 50 pasienter):

    Positiv anti-SARS-CoV-2

    7

    6

    13

    Negativ anti-SARS-CoV-2

    31

    6

    37

    Forløp:

    Dager fra positiv test til innleggelse

    4 (0–8)

    0 (0–3)

    2 (0–6)

    Dager fra positiv test til plasma

    7 (3–16)

    3 (1–6)

    6 (2–13)

    Dager innlagt etter plasma

    11 (5–20)

    10 (3–24)

    10 (4–20)

    Dager i sykehus

    16 (11–30)

    12 (7–24)

    16 (9–30)

    Antall døde i sykehus

    20

    11

    31

    Rekonvalesensplasma transfundert:

    Enheter plasma transfundert per pasient

    2 (2–3)

    2 (1–2)

    2 (2–3)

    ACE2-inhibisjonsevne i %

    70 (62–80)

    60 (48–80)

    68 (60–80)

    Antall transfunderte enheter analysert for ACE2-inhibisjonsevne

    143

    29

    172

    1Komorbiditetsskår 0–9: sum av komorbiditeter per pasient av følgende: diabetes, hypertensjon, hjertesykdom, kronisk lungesykdom, nyresykdom, aktiv kreftsykdom, revmatisk sykdom, sykdom i sentralnervesystemet, kroppsmasseindeks > 25.

    2Kroppsmasseindeks: n = 47 (30 immunsupprimerte og 17 immunkompetente)

    Pasientene hadde i median 2 (1–4) komorbiditeter, antall pasienter med hver tilstand som inngikk i beregningen av komorbiditetsskår vises i figur 2. Pasientene med immunsvikt hadde i median 3 (2–4) komorbiditeter, mot 1,5 (1–3) blant immunkompetente. Andelen pasienter med hjerte-, nyre- eller kreftsykdom syntes å øke fra periode 1 til periode 2.

    I 21/26 enheter rekonvalesensplasma gitt til 14 pasienter i periode 1 ble median ACE2-inhibisjonsgrad senere målt til 48 % (37–83). I periode 2 mottok 65 pasienter plasma med median ACE2-inhibisjonsgrad på 70 % (62–80, målt i 151/167 plasmaenheter (figur 1)).

    Hos 50/79 pasienter ble antistoffnivå mot SARS-CoV-2 målt før de fikk transfundert plasma: 37/50 hadde ikke påvisbare antistoffer, og blant 24 som overlevde sykehusoppholdet, hadde 22 immunsvikt. Av 13 pasienter med positiv antistofftest overlevde 8, hvorav 6 hadde immunsvikt (ytterligere detaljer kan tilsendes ved forespørsel til kontaktforfatter).

    For to pasienter ble allergiske hudreaksjoner (utslett/kløe) tilskrevet plasmabehandlingen, for øvrig ble det ikke rapportert bivirkninger.

    Diskusjon

    Diskusjon

    Rekonvalesensplasma ble i Norge gitt som eksperimentell behandling til kritisk syke covid-19-pasienter i 2020–22, etter hvert avgrenset til kritisk syke pasienter med immunsvikt.

    Vi fant i vårt materiale en totaldødelighet på 39 %, noe som er vesentlig høyere enn generell covid-19-dødelighet ved norske sykehus (4). Tall fra Norsk intensiv- og pandemiregister viser en nasjonal dødelighet blant sykehusinnlagte med covid-19 i samme periode på 6 % (NIPaR, saksnummer 2022/10466). Den høye mortaliteten kan skyldes den strenge indikasjonsstillingen og seleksjon av de aller dårligste pasientene, i mangel av andre aktuelle behandlingstilbud. I utenlandske studier førte ikke rekonvalesensplasma til økt dødelighet (8).

    Lavere dødelighet hos pasienter med immunsvikt kan forklares av at denne pasientpopulasjonen er yngre enn gruppen antatt immunkompetente. Etter hvert som risikopasienter ble identifisert tidligere, kunne behandling med rekonvalesensplasma gis tidligere i forløpet. Det var generelt høyere ACE2-inhibisjonsgrad i rekonvalesensplasma i periode 2.

    Rekonvalesensplasma gir få bivirkninger og betraktes som en trygg behandling (8). Mulig effekt hos immunsviktpasienter støttes av en nylig publisert randomisert behandlingsstudie (9). Pasientgruppen (n = 50) som fikk utført SARS-CoV-2-antistoffmåling før plasmabehandlingen, var for liten til at man kunne analysere betydningen av antistoffrespons etter tidligere infeksjon/vaksine. I Norge var antallet pasienter som fikk plasmabehandling, lavt. Dette begrensede materialet må derfor tolkes med forsiktighet. At man ikke kunne gjennomføre en randomisert behandlingsstudie, er en svakhet ved studien (3). Vårt hovedfunn er likevel at rekonvalesensplasma synes å være trygt og kan vurderes ved behandling av covid-19-pasienter med immunsvikt.

    Takk til Tine Nyberg, Helle B. Hager, Lars Thoresen, Eli Leirdal Hoem, Ingrid Hoff, Aleksander Rygh Holten, Diana Mikova og alle som har bidratt med innsamling av pasientdata, og takk til pasientene som har deltatt.

    Artikkelen er fagfellevurdert.

    PDF
    Skriv ut
    Kommenter artikkel

    Anbefalte artikler

    Laget av Ramsalt med Ramsalt Media