Nøytrofile granulocytter er en viktig del av det medfødte immunsystemet, og de forhindrer infeksjoner med bakterier og sopp ved fagocytose og drap. Nøytropeni er definert som et unormalt lavt antall sirkulerende nøytrofile granulocytter, og betegnelsen kronisk nøytropeni benyttes ved varighet mer enn tre måneder. Formålet med denne kliniske oversikten er å bevisstgjøre norske leger på kronisk nøytropeni og hva som kan være årsaken. En pasient med alvorlig nøytropeni og feber krever umiddelbar innleggelse i sykehus og start av empirisk sepsisbehandling før årsaken til nøytropenien er avklart, men ved kronisk nøytropeni er det ikke alltid nødvendig med rask og omfattende utredning.
Nøytrofile granulocytter utgjør normalt 45–75 % av leukocyttene i blod. Sirkulerende nøytrofile granulocytter (3–5 % av kroppens nøytrofile granulocytter) står i rask og dynamisk likevekt med en like stor mengde nøytrofile granulocytter adherente til karveggen hovedsakelig i lungene, lever, milt og benmarg (1) . Randstilte granulocytter utgjør en reserve som mobiliseres ved behov, f.eks. ved infeksjon, adrenalinfrigjøring og fysisk anstrengelse. Benmargen har det største lageret (ca. 90 %) av modne og mer umodne granulocytter.
Nøytropeni hos voksne kaukasiere defineres vanligvis som nøytrofile granulocytter < 1,5 × 109 /L (2) og graderes som mild (1,0–1,5 × 109 /L), moderat (0,5–1,0 × 109 /L) eller alvorlig (< 0,5 × 109 /L) (3) . Nøytrofile granulocytter < 0,2 × 109 /L omtales gjerne som svært alvorlig nøytropeni. Nøytropeni som varer lenger enn tre måneder betegnes som kronisk nøytropeni.
Nøytropeni er resultatet av en av tre grunnleggende mekanismer: redusert produksjon, økt immunmediert destruksjon eller skift av sirkulerende nøytrofile granulocytter til vaskulært endotel eller vev omtalt som margination (4) .
Sirkulerende nøytrofile granulocytter representerer en liten andel av den tilgjengelige poolen av granulocytter. Et lavt antall nøytrofile granulocytter i blod medfører ikke nødvendigvis økt risiko for infeksjon, spesielt ikke hvis hud- og slimhinnebarrierene er intakte. Forekomsten av nøytropeni varierer med alder, kjønn, etnisk bakgrunn og samtidig immunsykdom (3, 5) . Nøytropeni hos en pasient fordrer vanligvis utredning av bakenforliggende årsak og eventuelt henvisning til sykehus.
Kronisk nøytropeni har vært omtalt i Tidsskriftet tidligere (6) . Formålet med en ny omtale er at vi ganske ofte ser nøytropeni som et tilfeldig funn. Rutinemessige blodcelletellinger avslørte nøytropeni hos 1 % i et dansk materiale fra 2016 (7) . I Norge har vi fått en betydelig innvandrerpopulasjon som har kronisk nøytropeni ut fra norsk referanseområde, men som ikke er syke og ikke trenger omfattende utredning. Vi ønsker å gi norske leger oppdatert informasjon om utredning og eventuelt behandling av pasienter med kronisk nøytropeni av ukjent årsak. Kunnskapsgrunnlaget er basert på ikke-systematiske søk i Pubmed og forfatternes egne erfaringer fra klinisk praksis.
Årsaker til kronisk nøytropeni
Årsaker til kronisk nøytropeni
De vanligste årsakene til kronisk nøytropeni hos voksne er benign etnisk nøytropeni og doserelatert legemiddelindusert nøytropeni. Sykdommer som er assosiert med redusert produksjon av nøytrofile granulocytter, er ofte assosiert med infeksjonstendens. De genetisk betingede benmargssviktsyndromene kan vise seg hos voksne, men de er vanligvis erkjent i løpet av barndommen etter gjentatte infeksjoner (6) . Nedenfor omtaler vi fire av de hyppigere formene for nøytropeni hos voksne og som illustrerer forskjeller i behov for utredning og behandling.
Benign etnisk nøytropeni
Benign etnisk nøytropeni
Benign etnisk nøytropeni er brukt som betegnelse ved nøytrofile granulocytter < 1,5 × 109 /L hos friske individer. Individer med tilstanden har ikke økt tendens til infeksjoner fordi nøytrofile granulocytter kan mobiliseres fra en normal reserve ved behov. Benign familiær nøytropeni er fenotypisk lik benign etnisk nøytropeni, men selv om det er tydelig arv, er tilstanden ikke knyttet til en bestemt etnisk gruppe (2) .
Benign etnisk nøytropeni er den vanligste formen for nøytropeni på verdensbasis. Tilstanden forekommer hos 25–50 % av personer med afrikansk opprinnelse, i noen etniske grupper fra Midtøsten (bl.a. Jemen, Jordan, Israel) og blant etterkommere av disse befolkningsgruppene i andre deler av verden (2, 8) . Kjennetegnet er mild eller moderat livslang nøytropeni, mens øvrige blodceller er normale. Granulocyttene er morfologisk normale (8) .
Det er vist at homozygoti for en enkeltnukleotidpolymorfisme (rs2814778 SNP) i genet Duffy antigen receptor for chemokines (DARC ) (også kalt atypical chemokine receptor 1 , ACKR1 ) er ansvarlig for benign etnisk nøytropeni (9) . Genet koder for blodgruppeantigenet Duffy (Fya og Fyb ), en kjemokinreseptor på erytrocyttenes overflate som parasitten Plasmodium vivax benytter for å invadere erytrocytter. Bærere av to nullalleler av DARC -genet er derfor beskyttet mot P. vivax -infeksjon (10) . Fravær av ACKR1 -uttrykk fører til fenotypisk distinkte granulocytter som med letthet forlater sirkulasjonen, med nøytropeni som resultat (11) . I Norge ser vi benign etnisk nøytropeni særlig i innvandrergrupper fra Afrikas horn.
Medfødt nøytropeni
Medfødt nøytropeni
Ved medfødt (kongenitt) nøytropeni har pasientene vanligvis nøytrofile granulocytter < 0,5 × 109 /L, ikke nødvendigvis hele tiden, men innimellom. I Sverige anslås insidensen til 10/million/år (12) . Pasientene har en livslang sykehistorie med infeksjonstendens, hyppig behandling med antibakterielle midler og sykehusinnleggelser. Aftøse munnsår (stomatitt), tannkjøttbetennelse (gingivitt) og tannløsning er svært hyppige manifestasjoner.
Ved syklisk nøytropeni svinger symptomene med after og kraftige inflammatoriske symptomer med ca. tre ukers intervall. Antall nøytrofile granulocytter er < 0,2 × 109 /L ved symptomer, mens de er normale eller bare lett redusert i den symptomfrie fasen av syklusen. Ved å bestemme nøytrofile granulocytter tre dager per uke i en seksukers periode vil vanligvis den sykliske variasjonen avdekkes.
Ved medfødt nøytropeni dreier det seg ofte om en monogenetisk sykdom (tabell 1), men ikke alltid. Dersom vi ikke kan påvise kimbanemutasjoner som årsak til medfødt nøytropeni, benyttes betegnelsen kronisk idiopatisk nøytropeni.
Tabell 1 Monogenetiske sykdomsvarianter ved nøytropeni påvist hos voksne pasienter i Norge
Gen
Kromosom
Protein
Arvegang
Kliniske funn
ELANE
19
Nøytrofil elastase
Autosomalt dominant
Syklisk nøytropeni
G6PC3 1
17
Glukose-6-fosfatase katalytisk subenhet 3
Autosomalt recessiv
Kronisk nøytropeni
CSF3R 2
1
Kolonistimulerende faktor 3-reseptor
Autosomalt dominant
Kronisk nøytropeni
WAS 3
X
Wiskott-Aldrichs syndrom-protein
X-bundet
Kronisk nøytropeni
CXCR4
2
CXC-reseptor 4
Autosomalt dominant
WHIM-syndrom4
CD40LG
CD40-ligand
X-bundet
Kronisk nøytropeni og hypogammaglobulinemi
SDBS 5
7
SDBS-protein
Autosomalt recessiv
Kronisk nøytropeni
Kronisk idiopatisk nøytropeni og autoimmun nøytropeni
Kronisk idiopatisk nøytropeni og autoimmun nøytropeni
Kronisk nøytropeni som ikke kan knyttes til medikamentbruk eller spesifikk genetisk, infeksiøs, inflammatorisk, autoimmun eller malign årsak kalles kronisk idiopatisk nøytropeni. Kronisk idiopatisk nøytropeni og autoimmun nøytropeni er svært like tilstander, og de er vanskelig å skille fra hverandre fordi tilgjengelige tester for å påvise autoantistoffer mot granulocytter har så lav sensitivitet og spesifisitet at de ikke bør benyttes i klinisk praksis.
Symptomene er slik som beskrevet ved medfødt nøytropeni, men pasientene har vanligvis ikke en livslang sykehistorie, og infeksjonsepisodene har som oftest ikke vært veldig alvorlige eller medført sykehusinnleggelse.
Hos barn kan kronisk idiopatisk nøytropeni være av forbigående karakter, men det er oftest ikke tilfellet hos voksne. Hos voksne er det kjønnsforskjell hva gjelder insidens, der kvinne/mann-ratioen er 8 : 1 (13) .
Nøytropeni assosiert med klonale T-lymfocytter
Nøytropeni assosiert med klonale T-lymfocytter
Ervervet nøytropeni med klonale T-lymfocytter er en tilstand vi kan støte på ved autoimmune sykdommer som revmatoid artritt og systemisk lupus erythematosus, men vi kan også se det hos personer uten autoimmun sykdom. Insidensen er anslått til 0,72/million/år i Europa (14) . Den typiske pasienten er en middelaldrende eller eldre person med lett infeksjonstendens i form av sårinfeksjoner, tannkjøttbetennelse og aftøse munnsår, men det kan også være et tilfeldig funn i forbindelse med en rutineundersøkelse.
Funn av en økt andel store granulære lymfocytter i blodutstryk gir mistanke om tilstanden. Diagnosen bekreftes ved undersøkelse av lymfocytter i blod med funn av invertert CD4/CD8-ratio pga. en ekspandert populasjon av CD3+ /CD8+ /CD57+ T-lymfocytter med klonalt rearrangert T-cellereseptor. I noen tilfeller utgjør de klonale T-lymfocyttene > 0,5 × 109 /L, og de diagnostiske kriteriene for storcellet granulær lymfocytt-leukemi er tilfredsstilt. Men vel så ofte er det færre klonale T-lymfocytter, slik at klonal T-lymfocytose av klinisk betydning er en mer dekkende betegnelse. Det er heller ikke nødvendig at ekspansjonen av CD3+ /CD8+ T-lymfocytter er klonal for at nøytropeni skal oppstå. Holm og medarbeidere viste at polyklonal CD3+ /CD8+ T-lymfocytose resulterte i nøytropeni hos pasienter med vanlig variabel immunsvikt (15) .
Utredning
Utredning
Nøytropeni kan være et tilfeldig funn eller funn som ledd i utredningen av en pasient med infeksjonstendens. Alvorlig isolert nøytropeni hos voksne av norsk etnisitet er nesten alltid legemiddelindusert (ramme 1) eller toksinindusert. For å vurdere bakenforliggende sykdom, risiko og prognose er det viktig med detaljert anamnese, inkludert familieanamnese, medisinbruk, nåværende helsetilstand og infeksjonstendens (5) . Gjennomgang av tidligere prøveresultater, hvis slike resultater er tilgjengelige, kan avklare om nøytropenien er av nyere dato, har vært til stede i lang tid eller kan relateres til infeksjon eller oppstart av medikamentell behandling.
Ramme 1 Oversikt over medikamenter som hyppig er assosiert med nøytropeni.
Antibakterielle midler
Benzylpenicillin
Ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID)
Ibuprofen
Antipsykotika/antidepressiver
Klozapin
Diverse legemidler
Karbimazol
Hos friske personer fra deler av verden hvor benign etnisk nøytropeni er utbredt, verifiseres tilstanden enkelt ved Duffy-typing. Hos andre personer med kronisk nøytropeni er det nødvendig med utredning hos hematolog for en diagnostisk avklaring. Hvis det ikke er framtredende infeksjonssymptomer, er ikke hasteutredning indisert. Hematologen tar stilling til om det er behov for utredning, og utredningen vil som oftest medføre benmargsaspirasjon/biopsi til morfologiske, immunologiske og genetiske undersøkelser.
Behandling
Behandling
Benign etnisk nøytropeni er ingen sykdom, men en normaltilstand. Behandling er derfor ikke indisert, og det er heller ikke nødvendig med oppfølging eller kontroll.
Granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF, filgrastim) er hjørnesteinen i behandlingen av medfødt kronisk idiopatisk nøytropeni og autoimmun nøytropeni dersom behandling er indisert. Hyppige infeksjoner som innebærer omfattende fravær fra jobb eller skole, og/eller hyppig behandling med antibakterielle midler er grunn til behandling. Filgrastim injiseres subkutant daglig eller 2–3 ganger i uka på ubestemt tid. Nesten alle pasientene har god effekt av behandlingen, og det er svært sjelden at bivirkningene er så framtredende at pasientene ønsker å avslutte behandlingen. Ved medfødt nøytropeni med monogenetiske avvik er det risiko for utvikling av akutt myelogen leukemi, og her kan det være aktuelt å vurdere allogen stamcelletransplantasjon ved sykdomsprogrediering.
Ved graviditet er det ikke nødvendig å stoppe behandlingen med filgrastim. (16) . Pasientene som behandles med filgrastim, bør følges i spesialisthelsetjenesten.
Ved nøytropeni forårsaket av klonale T-lymfocytter er immunsuppressiv behandling (ciklosporin, metotreksat eller syklofosfamid) den foretrukne tilnærmingen dersom det er behov for behandling (17) .
Konklusjon
Konklusjon
Ikke alle pasienter med nøytropeni trenger henvisning til hematolog eller benmargsundersøkelse. Ved mistanke om kronisk nøytropeni som bivirkning av medikamentell behandling er det oftest tilstrekkelig å stoppe behandlingen (i samarbeid med hematolog). Benign etnisk nøytropeni er ingen sykdom og trenger ikke oppfølging. Ved andre former for nøytropeni vil det som oftest være nødvendig med utredning i spesialisthelsetjenesten for diagnostisk avklaring, men det er ikke alltid behov for behandling. Omfanget av infeksjonstendens vil avgjøre indikasjon for behandling.
Artikkelen er fagfellevurdert.