En gutt i tiårsalderen ble innlagt på sykehus med blåfiolett utslett, redusert allmenntilstand og migrerende smerter i flere ledd. Ved uklar sykdom er det viktig å tenke bredt, ta biopsi av uvanlige hudlesjoner og ikke slippe taket når kart og terreng ikke stemmer overens.
En tidligere frisk gutt i tiårsalderen, opprinnelig fra Midtøsten var henvist fra fastlegen til en halvakutt vurdering i barnepoliklinikken. Tre uker tidligere hadde han fått et rødlig utslett på ryggen, som etter noen timer ble mer blålig. Han anga smerter i venstre kne, men også at han hadde skadet dette kneet kort tid før, og noe smerter i høyre skulder. Moren mente at han hadde vært litt slapp de siste par månedene og kanskje hatt noe feber noen dager før utslettet kom.
Ved undersøkelse var han i god allmenntilstand. Han hadde enkelte blåfiolette, uskarpt avgrensede makler i pannen (fig 1). På ryggen hadde han et stort antall liknende lesjoner, men mer brune og svakt blåfiolette i farge (fig 2). Tilsvarende lesjoner ble også påvist på bryst og legger. Ved palpasjon var lesjonene uømme, men enkelte hadde palpabelt infiltrat dypere i huden. Det var ingen epidermale forandringer. Han hadde redusert abduksjon i høyre skulder, ellers normale kliniske funn.
Laboratorieundersøkelser viste C-reaktivt protein (CRP) på 21 mg/l (< 5mg/l) og senkningsreaksjon (SR) på 25 mm (< 13 mm), ellers upåfallende hematogram og lever- og nyreparametere. Revmaprøver, vaskulittmarkørene antinøytrofilt cytoplasma, antimyeloperoksidase og antiproteinase-3, immunglobuliner, thyreoideaprøver og cøliakiprøver var normale. Han hadde normal urin testet med stiks.
Han fikk råd om å seponere cetirizin og omega-3-kosttilskudd, som var de eneste medisiner han hadde brukt, og å bruke ibuprofen mot smerter. Tentativ diagnose var en erythema nodosum-liknende sykdom eller en variant av Henoch- Schönleins purpura. Vi planla kontroll etter 14 dager.
Erythema nodosum, som typisk gir røde eller fiolette knuter foran på leggene, er en forsinket hypersensitivitetsreaksjon på medikamenter eller infeksjonssykdom, men kan også ses som ledd i omfattende systemsykdommer og som paraneoplastisk fenomen (1) . Henoch-Schönleins purpura er en immunmediert vaskulitt med en insidens på ca. 20/100 000 barn per år. Den er karakterisert av palpabel purpura, særlig på føtter, slapphet og leddsmerter og kan etterfølges av nefritt og magesmerter (1) .
Hudforandringene hos vår pasient kunne passe med en av disse diagnosene, men utbredelsen var ikke typisk. Det var også sjekket for trombocytopeni og alvorlig vaskulitt, og markørene kunne ikke utelukke vaskulitt. Hematologiske verdier, nyre- og leverparametere og klinisk undersøkelse viste ingen tegn til underliggende sykdom. Det burde også vært sjekket for blødningstendens med INR-verdi og cefotest, men dette ble ikke gjort.
Etter 12 dager var utslettet uendret og det kom stadig nye lesjoner. Det var økende slapphet og smerter, som skiftet lokalisasjon – mest fra skuldre, knær og ankler. Både utslett og smerter ble verre av anstrengelser. Han hadde ikke feber, ikke palpabelt forstørrede lymfekjertler eller unormale palpasjonsfunn i abdomen. Det var ingen synlig leddhevelse eller spesifikke nevrologiske utfall, men han hadde problemer med å løfte armene over hodet og haltet når han gikk, trolig pga. smerter eller lett proksimal svakhet.
Han ble innlagt til videre utredning. Generelle prøver ble gjentatt, med normalt hematogram, normale leverenzymer, inkludert laktatdehydrogenase (LD), og lav kreatinkinase (CK) på 25U/l (50 – 250U/l). CRP var fortsatt lett forhøyet på 25. Blodutstryk viste ikke tegn til maligne celler. Det ble tatt røntgen thorax, som var normal, og ultralydundersøkelse av abdomen, der eneste funn var miltstørrelse opp mot øvre normalgrense, uten angitt cm. Det ble sendt antistoffanalyser for en rekke virus og s-quantiferon (tbc). Disse var negative. Ultralydundersøkelse av ledd viste ingen tegn til artritt. Elektromyografi (EMG) og nevrografi viste normale funn. Det ble tatt biopsier fra utslett på rygg og høyre legg for histologisk og immunhistokjemisk undersøkelse.
Symptomene tydet nå stadig mer på en systemsykdom. Juvenil dermatomyositt eller polymyositt kunne passe med muskelsvakheten, men vil vanligvis gi høye verdier for CK, alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT) og SR og mer makulopapuløst, ruborøst utslett og utslag i EMG. Sarkoidose gir oftest mest lungeforandringer, og en leukemi- eller lymfomsykdom med så påvirket allmenntilstand og uttalte hudsymptomer burde gitt utslag i hematologiske verdier eller påvirkning av leverenzymer, LD eller påvisbare masser i thorax eller abdomen.
Pasienten ble sett av hudlege og revmatolog, og det ble konferert med barnehematoonkolog og barnerevmatolog på universitetssykehus. Rådene var i hovedsak å vente på biopsisvar så lenge de hematologiske blodverdiene ikke tydet på leukemi og han ikke hadde sikre leddfunn.
Smertene tiltok, og pasienten holdt seg etter hvert i sengen store deler av dagen. Langs laterale fotrand oppsto det en diskret hevelse. MR av legger og føtter viste multifokale lesjoner i knoklene, ikke typisk for infarkt, tumor eller akutte abscesser (fig 3). Lesjonene liknet heller ikke på leukemiske infiltrater, som typisk har høyere signal i sentrum og mer lokal reaksjon. Samme dag som MR ble tatt, ble det for første gang funnet stigning i leverprøveverdiene. Gammaglutamyltransferase (gamma-GT) var da 111 U/l (10 – 80 U/l) og ALAT 120 U/l (10 – 70 U/l), og SR hadde steget til 50.
Gutten var nå åpenbart systemisk syk, med patologiske funn fra hud, knokkel/beinmarg og lever. Funnene pekte ikke i noen spesifikk retning, men det måtte vurderes om han kunne ha en leukemi- eller lymfomsykdom. MR-funnene kunne tyde på lavgradige abscesser. Leverabscesser var ikke sett ved ultralydundersøkelse en uke tidligere. Det var ingen oppvekst i blodkulturer, men infeksjonssykdom var fortsatt en mulighet. Vaskulitt med beinmargsforandringer kunne ikke utelukkes. Vi mente derfor at beinmargsundersøkelse var nødvendig og at universitetssykehus burde overta utredningen av pasienten.
Pasienten ble overført til universitetssykehus for videre utredning og behandling. Svar på histologisk undersøkelse av biopsiene fra hudlesjonene ble besvart få dager senere og viste funn forenlig med malignt lymfom.
Beinmargsaspirat og -biopsi viste diffus interstitiell infiltrasjon av en monoton cellepopulasjon av mellomstore celler med sparsomt eosinofilt cytoplasma, ovale eller kantede kjerner med lyst kromatin og enkelte med små nukleoler. Immunhistokjemisk undersøkelse av beinmarg og hud var negativ for både B- og T-cellemarkører, men kraftig positiv for CD56, som er overflatemarkør typisk for naturlige dreperceller (natural killer cells, NK-celler), og for CD123, som er typisk markør for plasmacytoide dendrittiske celler. Det ble konkludert med et uvanlig immunhistokjemisk bilde passende med blastisk plasmacytoid dendrittisk celle-neoplasi.
Få dager etter beinmargsprøven startet man behandling i henhold til protokoll for akutt lymfatisk leukemi. Ved øyekontroll ble det påvist redusert visus og kornede uklarheter i corpus vitreum nær macula, men disse forsvant under induksjonsfasen av behandlingen. Denne tumortypen har høy affinitet for øyevev, og øyefunnene ble tolket som affeksjon av sentralnervesystemet. Han fikk derfor behandling med NOPHO-ALL 2008 etter ekstra høy risiko-protokoll, med blokker av cytostatika med flere intratekale doser (2) . Behandling etter denne protokollen er svært tøff og gir sterke bivirkninger, men pasienten opplevde raskt minskede smerter, og utslettet ble gradvis noe blekere.
Seks måneder etter oppstart av cytostatikabehandling gjennomgikk pasienten en stamcelletransplantasjon med forlikelig giver. Utslettet ble mindre tydelig, men var fortsatt til stede flere måneder senere. Forløpet har senere vært nokså ukomplisert. 16 måneder etter transplantasjonen var pasienten i stigende form og uten behov for immunsuppressiv behandling.
Diskusjon
Diskusjon
Blastisk plasmacytoid dendrittisk celle-neoplasi er en sjelden undergruppe av akutt leukemi (3) . Plasmacytoide dendrittiske celler er antigenpresenterende og interleukin 1-produserende celler og finnes bl.a. i hud og lymfeknuter. De er derivert fra hematopoetiske forstadiumceller, som trolig er felles for makrofager og dendrittiske celler.
Blastisk plasmacytoid dendrittisk celle-neoplasi ses vanligst hos eldre voksne (gjennomsnittsalder 65 år), og har da gjerne et aggressivt forløp – i motsetning til hva som ofte er tilfellet hos barn (3) . Den største publiserte pasientserien med barn består av 25 pasienter. Pasientene fikk ulik behandling, og 18 var i live 30 måneder etter at diagnosen ble stilt. Behandling som ved akutt leukemisk leukemi så ut til å gi best prognose, mens store hudlesjoner så ut til å gi dårligere prognose (3) . Sikre immunhistokjemiske eller genetisk prognostiske markører ble ikke identifisert. Flere av pasientene ble stamcelletransplantert, men indikasjonen for slik behandling er ikke fastlagt (3) . For voksne er tidlig stamcelletransplantasjon avgjørende for overlevelse (3, 4) .
Vi kjenner ikke til andre barn i Norge med denne sykdommen, og det er heller ikke gjort beinmargstransplantasjon på denne indikasjonen hos voksne i Norge (Anders Glomstein, personlig meddelelse). Før det ble bestemt å gi stamcelletransplantasjon til vår pasient ble tilfellet drøftet i nordisk og internasjonalt nettverk. Dette er en av armene i den nordiske NOPHO-ALL 2008 ekstra høy risiko-protokollen (2) .
Pasienten hadde initialt utslett med uvanlig utseende og utbredelse og lite systemisk påvirkning. Omfattende blodprøver og vanlig bildediagnostikk viste ingen patologiske funn. Selv om det ble tatt biopsi av utslettet relativt tidlig i forløpet, tok det for lang tid – 14 dager – å få svar. I ettertid diskuterte vi om det burde vært tatt beinmargsaspirat eller MR tidligere, men med migrerende smerter var det vanskelig å vite hva vi skulle tatt bilder av. Vi var i kontakt med universitetssykehus, men siden allmenntilstanden bare var lett nedsatt og det var normale funn ved blodprøver og bildediagnostikk bestemte vi for oss å avvente.
Denne pasienten viser at det er viktig å tenke bredt, ta biopsi av uvanlige hudlesjoner og ikke slippe taket når kart og terreng ikke stemmer overens. Den viser også hvilken betydning avansert diagnostikk av vevsprøver har. Immunhistokjemi var i dette tilfellet avgjørende for rett diagnose.
Pasienten og hans mor har gitt samtykke til at artikkelen blir publisert. Takk til Mikael Donner for referanselitteratur og for oppmuntring til å skrive denne artikkelen, og til Dorota Wojcik for gjennomlesing av manuskriptet, begge ved Barneklinikken, Haukeland universitetssykehus. Takk også til Anna Rød Nyland, radiolog ved Haugesund sjukehus, som gjorde MR-funnene forståelige for meg.