Diskusjon
Denne litteraturgjennomgangen har ikke vist noen klar sammenheng mellom hormonell infertilitetsbehandling som benyttes ved assistert befruktning og økt risiko for kreft i mamma, ovarier, uterus eller cervix. Fordi mange kvinner som har gjennomgått hormonell infertilitetsbehandling fortsatt er relativt unge, vil det gå flere år til de har nådd alderen med høyest kreftinsidens. Et generelt trekk ved de inkluderte studiene var lavt antall krefttilfeller. Flere studier viste en tendens til økt risiko ved infertilitetsbehandling. Til tross for store kohorter var antallet kvinner som utviklet kreft, for lavt til å oppnå signifikante resultater. Dette viser behovet for større studier og metaanalyser som kan gi mer presise resultater. Det er også viktig å poengtere at epidemiologiske undersøkelser ikke kan si noe sikkert om årsaken til kreftutvikling. Andre faktorer som er assosiert med både infertilitet og kreft, slik som overvekt (37, 38), kan også spille en rolle. Infertilitet generelt, samt årsaker til infertilitet slik som endometriose (39, 40), ovulasjonsforstyrrelser, polycystisk ovarie-syndrom (37, 41) og tubarfaktor (42, 43) kan påvirke risikoen for utvikling av kreft i mamma, ovarier eller uterus.
Hormonbehandlingen eksponerer kvinnene for suprafysiologiske konsentrasjoner av eksogene hormoner med følgelig økning i østrogen- og progesteronkonsentrasjoner som muligens kan bidra til økt risiko for brystkreft. De fleste studier vi gjennomgikk i tabell 1 viste at det ikke forelå økt risiko for brystkreft assosiert med infertilitetsbehandling. Men en av studiene, en pasient-kontroll-studie (18), konkluderte med at kvinner som gjennomgikk IVF-behandlingen etter fylte 30 år, fikk påvist brystkreft tidligere (gjennomsnittsalder 43,9 år) enn kvinner i den generelle befolkningen som i denne rapporten var i gjennomsnitt 60 år ved diagnosetidspunkt. En studie antydet at IVF-behandlingen beskytter kvinnene mot brystkreft (14). Noen av de gjennomgåtte studiene viser imidlertid en økt risiko for utvikling av mammacancer spesielt etter behandling med klomifensitrat og 20 års oppfølging (16), gonadotropin (21) og progesteron (17). Men igjen er resultatene ikke overbevisende og evidensen ikke klar.
Behandling med klomifensitrat og gonadotropiner i forbindelse med assistert befruktning stimulerer follikkelmodningen og induserer ovulasjon. Ovulasjonen i seg selv kan inngå i mekanismer som knyttes til ovarialkreft-etiologi (44, 45). Hypotesen om uopphørlig ovulasjon (incessant ovulation) (45) postulerer at hyppige ovulasjoner som fører til skade og reparasjon av ovariets overflateepitel, øker sannsynligheten for DNA-mutasjoner og kan predisponere for malign transformasjon (4). Dette kan forklare hvorfor flergangsfødende kvinner har 30 – 70 % lavere risiko for ovarialkreft enn kvinner som ikke har født barn (46) – (48).
Källén og medarbeidere (14) rapporterte i sin studie om kreftrisiko hos kvinner som fødte barn etter IVF-behandling. Kontrollgruppe var kvinner som fødte barn uten IVF-behandling. De fant en økt kreftrisiko, spesielt for ovarialkreft, hos IVF-kvinnene både før og etter graviditet/fødsel. Kreftrisikoen var imidlertid redusert etter fødsel. Dette kan muligens forklares med at ovarialpatologiske forhold kan være årsaken til både infertilitet og økt risiko for ovarialkreft. Dette er også konklusjonen i studiene til Jensen og medarbeidere etter undersøkelse av en kohort bestående av 54 362 kvinner (26, 49). En studie fra Nederland publisert i 2011 (30) og en studie fra Sverige publisert i 2009 (31) evaluerte risikoen for borderline-ovarialtumor og invasiv ovarialkreft, og rapporterte en mulig økning i risiko for borderlinetumor i ovarier og muligens økt risiko for invasiv ovarialkreft etter behandling med gonadotropin (31). Det er viktig å understreke at bordeline ovarialtumor i utgangspunktet er en benign sykdom med et lavt malignitetspotensial. Vi har likevel valgt å ta dette funnet med i tabellen fordi det har betydning for kvinnen det gjelder. Konvensjonell behandling for denne tilstanden er bilateral ooforektomi og hormonsubstitusjon.
Til tross for store kohorter av kvinner som mottar in vitro-fertilisering, er antallet kvinner som utvikler kreft liten, og studiene er basert på små tall. Det er derfor nødvendig med en fortsatt monitorering av den langsiktige påvirkningen av hormonstimulering ved infertilitetsbehandling med henblikk på risiko for utvikling av invasiv ovarialkreft og borderlinetumorer.
Etter 30 års oppfølging fant Lerner-Geva og medarbeidere en signifikant økning i insidensen av endometriekreft hos kvinner som ble behandlet med klomifensitrat og hMG (11). I en studie ble det beskrevet en forbigående økt risiko for uterinkreft det første året etter gjennomgått ovulasjonsinduksjon, spesielt hos kvinner med uforklarlig infertilitet (22). Flere studier konkluderte med at infertilitetsbehandling med klomifensitrat, hMG, gonadotropin og gonadotropinfrigjørendehormon-analoger kan føre til økt risiko for uterinkreft (6, 11, 21, 34, 35), mens andre ikke fant noen økt risiko (7, 8, 13),(14). Det var ikke forventet økt risiko for cervixkreft etter infertilitetsbehandling med eksogene hormoner. Det var også konklusjonen i alle studiene som ble gjennomgått (tab 4). Imidlertid ble det rapportert en redusert risiko for cervixkreft i to studier (13, 14). En mulig forklaring kan være at kvinner som gjennomgår fertilitetsbehandling oftere undersøkes gynekologisk og derved behandles tidligere for celleatypier i cervix (13).