Kols uten alfa-1-antitrypsinmangel
Kun en liten del av kolstilfellene skyldes alfa-1-antitrypsinmangel (19). Flere andre gener er trolig av betydning. En eldre tvillingstudie har vist betydelig familiær opphopning av hoste i noen familier av røykere (21). En annen studie viste at en familieanamnese med kronisk bronkitt og emfysem ga en oddsratio på 5,2 for at vedkommende selv hadde de samme sykdommene (22). Hos pasienter i Boston, USA, med tidlig debut av alvorlig kols hadde nære slektninger betydelig økt risiko for kronisk bronkitt og lav FEV₁-måling (23).
Det er foreløpig bare publisert én koblingsstudie for kvalitative og kvantitative fenotyper ved kols (24, 25). Mulige koblinger ble funnet til kromosom 22 for kronisk bronkitt hos røykere og til kromosom 12 for lav FEV₁-måling hos røykere. FEV₁ viste kobling til flere områder, mest uttalt til kromosom 8 og kromosom 1. FEV₁/FVC-ratio viste sterk grad av kobling til kromosom 2 og, i mindre grad, til kromosom 1. På den lange armen til kromosom 2 identifiserte man kandidatgenet SERPINE2 ved genekspresjonsstudier av lungevev.
Både familiebaserte studier og pasient-kontroll-studier har vist assosiasjon mellom SERPINE2 og kols (26), men en annen forskningsgruppe var ikke i stand til å bekrefte dette (27). Assosiasjonen ble deretter bekreftet i ytterligere to populasjoner – en familiestudie fra Europa/USA og en pasient-kontroll-studie fra Bergen (28). For fem av de 25 enkeltbasevariantene som ble testet var det en assosiasjon mellom SERPINE2-genet og kols i begge studiene. At funnet ble reprodusert i to store, uavhengige populasjoner, gir sterke holdepunkter for at SERPINE2 kan være et sykdomsgen. Hvilken rolle det eventuelt har i sykdomsutviklingen, er ennå ukjent.
I Bergen har vi utført assosiasjonsstudier med andre kandidatgener i det samme pasient-kontroll-materialet. I disse studiene testet vi enkeltbasevarianter i kandidatgenene ADAM33, LTA, ADRB2, EPHX1 og TNF. Ved analyse av en firedel av materialet fant vi en svak beskyttende effekt av en polymorfisme i EPHX1-genet (29), men ved analyse av hele materialet fant vi ingen overbevisende assosiasjon til noen av enkeltbasevariantene (30). Ved å skille pasienter og kontrollpersoner i mer ekstreme lungefunksjongrupper fant vi imidlertid assosiasjon til en enkeltbasevariant i TNF-genet (31).
Nylig ble den første genomvide assosiasjonsstudien for kols publisert. En av de undersøkte populasjonene var den nevnte pasient-kontroll-studien fra Bergen (32). Det ble identifisert to nye områder i genomet med assosiasjon til kols. CHRNA 3/5-genet ligger på kromosom 15 og koder for en nikotinreseptor. Dette genet har også vært assosiert med lungekreft i flere studier (33–35). Det er imidlertid uklart om dette virkelig er et sykdomsgen eller om det kun er involvert i nikotinavhengighet. HHIP-genet koder for «hedgehog»-interagerende protein og er lokalisert på kromosom 4. Man tror at dette genet kan være involvert i lungeutvikling, men funksjonen i kolssammenheng er ukjent. En annen genomvid studie har vist at HHIP er assosiert med lungefunksjon (36).