2.3  治疗有效率的网状Meta分析    
2.3.1  治疗有效率  28项研究的结局指标涉及治疗有效率。网状Meta分析中共有7种干预措施，分别是A：单一针灸治疗；B：单一西药治疗；C：单一中药治疗；D：针灸联合西药治疗；E：针灸联合中药治疗；F：针灸联合中药西药治疗；G：中药联合西药治疗，不同干预措施治疗有效率网状关系如图5。7种干预措施，可形成21个不同的两两比较。在治疗有效率方面，纳入的28项研究共存在8个直接比较，剩余13个研究无直接比较证据，其疗效结果将由网状Meta分析间接比较产生。



2.3.2  一致性检测  此次研究干预措施间形成了2个三边形环(即单一针灸治疗→单一西药治疗→针灸联合中药治疗)和1个四边形环(如：单一针灸治疗→中药联合西药治疗→针灸联合中药西药治疗→单一西药治疗)。以上述三边形环为例，说明28个原始研究的比较措施中，既有单一针灸治疗vs.单一西药治疗，又有单一西药治疗vs.针灸联合中药治疗，以及单一针灸治疗vs.针灸联合中药治疗，故形成三边形环，四边形环形成原理与此相同。对各闭环结论进行一致性检测，若ROR接近1，且95%Cl下限接近1，就说明之间比较与间接比较结果非常一致。此次研究结果显示ROR接近1，且95%Cl下限均为1，说明一致性较好。见图6。



2.3.3  小样本效应检测  对纳入的研究绘制比较-校正漏斗图(图7)。该漏斗图中不同颜色点表示不同的两两直接比较，相同颜色点个数表示原始研究中该两两比较的个数。若漏斗图对称，说明不存在明显小样本效应或发表偏倚。从图7可看出漏斗图基本对称，说明研究存在小样本效应或发表偏倚的可能性小。



2.3.4  网状Meta分析结果  由图8可以得出，在单一治疗里，相比单一中药治疗、单一西药治疗，单一针灸治疗可以显著提高有效率(P < 0.05)，在联合治疗里，针灸联合中药、针灸联合西药以及针灸联合中药西药，均显著比中药联合西药治疗的有效率高(P < 0.05)，但含有针灸的治疗措施里，各种治疗方法间差异无显著性意义(P > 0.05)。



2.3.5  网状Meta排序结果  基于贝叶斯理论的MCMC法随机效应模型网状Meta分析结果如图9显示：针灸联合中药治疗曲线下面积为87.8%位居第1，针灸联合中药西药治疗曲线下面积87.1%排名第2，单一西医治疗曲线下面积为6.8%位于第7位。在有效率里，针灸联合中药治疗>针灸联合中药西药治疗>针灸联合西药治疗>单一针灸治疗>中药联合西药治疗>单一中药治疗>单一西药治疗。说明7种干预措施中，含有针灸干预措施在提高治疗有效率上高于其他无针灸的干预措施。其中，针灸联合中药治疗提高治疗有效率的作用最显著。

2.4  骨密度的网状Meta分析 

2.4.1  骨密度  29项研究的结局指标涉及骨密度。网状Meta分析中共有6种干预措施，分别是A：单一针灸治疗；B：单一西药治疗；C：单一中药治疗；D：针灸联合西药治疗；E：针灸联合中药治疗；F：针灸联合中药西药治疗，不同干预措施的网状关系如图10。6种干预措施，可形成15个不同的两两比较。在增加骨密度方面，纳入的29项研究共存在7个直接比较，剩余8个研究无直接比较证据，其对增加骨密度的作用将由网状Meta分析间接比较产生。



2.4.2  一致性检测  此次研究干预措施间形成了2个三边形环：①单一针灸治疗→单一中药治疗→针灸联合中药治疗；②单一针灸治疗→单一西药治疗→针灸联合中药治疗。以上述1个三边形环为例，说明29个原始研究的比较措施中，既有单一针灸治疗vs.单一中药治疗，又有中药治疗vs.针灸联合中药治疗，以及单一针灸治疗vs.针灸联合中药治疗，故形成三边形环。对各闭环结论进行一致性检测，若ROR接近1，且95%Cl下限接近1，就说明之间比较与间接比较结果非常一致。此次研究结果显示ROR接近1，且95%Cl下限均为1，说明一致性较好。见图11。



2.4.3  小样本效应检测  对纳入的研究绘制比较-校正漏斗图(图12)。该漏斗图中不同颜色点表示不同的两两直接比较，相同颜色点个数表示原始研究中该两两比较的个数。若漏斗图对称，说明不存在明显小样本效应或发表偏倚。从图12可看出漏斗图大致对称，但单一西药治疗与针灸联合西药治疗的文献在漏斗图中分布较偏远，说明单一西药治疗与针灸联合西药治疗的文献可能存在小样本效应，而其余研究存在小样本效应或发表偏倚的可能性小。



2.4.4  网状Meta分析结果  单一针灸治疗与其余干预措施相比，在增加骨密度方面差异均无显著性意义(P > 0.05)；针灸联合中药、针灸联合西药以及针灸联合中药西药，均比单一中药或西药显著增加骨密度(P < 0.05)；而针灸联合中药、针灸联合西药以及针灸联合中药西药三种干预措施之间相互比较，差异无显著性意义(P > 0.05)。见图13。



2.4.5  网状Meta排序结果  基于贝叶斯理论的MCMC法随机效应模型网状Meta分析结果如图14：针灸联合中药西药曲线下面积为77.8%位列第1，单一西医治疗曲线下面积为7.5%排第8。曲线下面积越大，治疗效果越好。因此在增加骨密度方面，针灸联合中药西药>针灸联合中药>针灸联合西药>单一针灸治疗>单一中药治疗>单一西药治疗。说明6种干预措施中，含有针灸干预措施在增加骨密度上高于其他无针灸的干预措施。其中，针灸联合中药西药治疗增加骨密度的作用最显著。

2.5  疼痛积分的网状Meta分析

2.5.1  疼痛积分  18项研究的结局指标涉及疼痛积分。网状Meta分析中共有6种干预措施，分别是A：单一针灸治疗；B：单一西药治疗；C：单一中药治疗；D：针灸联合西药治疗；E：针灸联合中药治疗；F：针灸联合中药西药治疗；不同干预措施的网状关系如图15。6种干预措施，可形成15个不同的两两比较。在缓解疼痛方面，纳入的18项研究共存在7个直接比较，剩余8个研究无直接比较证据，其缓解疼痛的效果将由网状Meta分析间接比较产生。



2.5.2  一致性检测  此次研究干预措施间形成了3个四边形环：①单一西药治疗→单一中药治疗→针灸联合西药治疗→针灸联合中药治疗；②单一针灸治疗→单一西药治疗→单一中药治疗→针灸联合西药治疗；③单一针灸治疗→单一西药治疗→单一中药治疗→针灸联合中药治疗。四边形环形成原理与三边形环相同。对各闭环结论进行一致性检测，若ROR接近1，且95%Cl下限接近1，就说明之间比较与间接比较结果非常一致。此次研究结果显示ROR接近1，且95%Cl下限均为1，说明一致性较好。见图16。



2.5.3  小样本效应检测  对纳入的研究绘制比较-校正漏斗图(图17)。该漏斗图中不同颜色点表示不同的两两直接比较，相同颜色点个数表示原始研究中该两两比较的个数。若漏斗图对称，说明不存在明显小样本效应或发表偏倚。从图17可看出漏斗图大致对称，且大部分研究的分布集中，但单一西药治疗与针灸联合西药治疗的文献在漏斗图中分布较偏远，说明单一西药治疗与针灸联合西药治疗的文献可能存在小样本效应，而其余研究存在小样本效应或发表偏倚的可能性小。



2.5.4  网状Meta分析结果  在缓解疼痛方面，只有针灸联合西药治疗与单一西药治疗比较有显著的统计学差异(P < 0.05)，其余干预措施之间比较差异无显著性意义(P > 0.05)，见图18。



2.5.5  网状Meta排序结果  基于贝叶斯理论的MCMC法随机效应模型网状Meta分析结果如图19显示：针灸联合西药曲线下面积82.3%位居第1，单一西药治疗曲线下面积19.6%位居第8，因此在缓解疼痛方面，针灸联合西药治疗>针灸联合中药治疗>单一中药治疗>针灸联合中药西药治疗>单一针灸治疗>单一西药治疗。说明6种干预措施中，针灸联合西药治疗缓解疼痛最显著。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

1.1  文献来源与检索  计算机检索PubMed、Cochrane Library、Clinical Trial英文文献数据库和中国知网、万方数据库、维普期刊资源数据库和中国生物医学文献数据库。检索时限为建库至2018-12-31。英文检索词为“acupuncture，needle，point，acupuncture therapy，acupuncture treatment，warm needling，acusector，gastric acupuncture，osteoporosis，senile osteoporosis，osteoporosis，senile，postmenopausal osteoporosis，osteoporosis，postmenopausal，age-related osteoporosis，bone losses，postmenopausal，postmenopausal bone losses，randomized controlled”。中文检索词为“针刺，针灸，针，电针，中西医，体针，腹针，骨质疏松，原发性骨质疏松，老年性骨质疏松症，绝经后骨质疏松症”。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索，关键词的主题词和自由词用逻辑连接词“中文检连接，各检索组段用逻辑连接词“逻辑连接连接，最终检索出并导出检索结果。以PubMed为例，其具体检索策略见图1。

1.2  文献选择标准

1.2.1  研究对象  目前骨质疏松诊断标准暂未统一，此次研究纳入符合以下诊断指标且诊断为骨质疏松的患者，患者性别、年龄、病程以及病例来源不限，其中包括绝经后骨质疏松及老年性骨质疏松症患者。

相关诊断标准：《中国人原发性骨质疏松症诊断标准(试行)》(1999版)^[6]、中国人骨质疏松症诊断标准专家共识(第二稿·二稿·骨质版)^[7]、中国人骨质疏松症诊断标准专家共识(第三稿·三稿·骨版)^[8]、《原发性骨质疏松症诊治指南》(2011版)^[9]、《原发性骨质疏松症诊治指南》(2017版)^[10]。

1.2.2  文献纳入标准  ①研究为随机对照临床试验；②试验对象为原发性骨质疏松患者；③干预措施中包括针灸治疗；④结局指标为治疗有效率、骨密度和疼痛积分。

1.2.3  文献排除标准  ①非RCT研究，如综述等；②若有研究为重复发表，选择最新发表研究；③研究设计缺乏严谨性、不合理；④无所需指标后干预不合理的研究；⑤多种针灸疗法联合其他疗法(针灸疗法只能为单一的针灸治疗，不能含有2种针灸治疗方法，如电针联合浮针，将会被排除)。

1.3  文献筛选和资料提取  将从数据库提取的文献导入ENDNOTE并进行人工和自动查重，剔除重复文献；阅读文献标题与摘要初步剔除不符研究后对剩余文献进行全文查阅，二次剔除不符研究；对于数据残缺的文献，尽量与作者联系寻回缺失信息；由2位研究人员分别提取纳入文献资料，包括患者信息，干预手段及结局指标等，若出现分歧，由第3位研究人员判断。

1.4  文献质量评价  采用Cochrane Handbook 5.3推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，评判标准包括：①是否正确使用随机方法；②是否正确采用分配隐藏；③对患者是否正确采用盲法；④对研究人员是否正确使用盲法；⑤结果及数据是否完整；⑥结果是否具有选择性报告；⑦是否存在相关偏倚。

3.1  针灸疗效的探讨与系统评价  在原发性骨质疏松症药物治疗中，常规西药治疗仍然是国际公认的原发性骨质疏松症重要治疗措施^[45-46]。但其对人体的不良反应也逐渐被报道。双膦酸盐类对胃肠道的不良反应大；雌激素替代治疗可能增加乳腺癌、子宫内膜癌的发病率等。针灸疗法作为中医疗法之一，已被广泛运用于原发性骨质疏松症的临床治疗，其疗效也被多数患者和医生认可，逐渐受到国内外研究者的重视。研究表明，针灸治疗原发性骨质疏松症能够有效改善患者的血生化指标，使Ⅰ型胶原氨基端延长肽水平显著增加，β平Ⅰ型胶原羧基端肽显著下降，同时使患者的骨密度明显增加^[47]。临床研究表明，针灸能通过调节体内激素的分泌，提高体内E2、睾酮水平，减少内源性致痛物质产生、降低神经兴奋性，调节局部炎细胞因子之间的平衡，解除病灶免疫细胞的激活状态，发挥镇痛效应^[48-49]。而中药治疗根据患者证型，选择不同方剂，以达健脾益肾、温肾壮阳、强壮筋骨、活血化瘀的目的^[50]。在常规西药治疗的同时，联合针灸和中药治疗，可以改善患者症状，提高临床疗效，促进患者功能恢复。然而目前没有关于直接对比的临床数据，本研究首次采用贝叶斯网状模型，以常规西药治疗为共同参照进行网状Meta分析，即比较针灸、中药与常规西药治疗之间临床有效率、腰椎骨密度与疼痛积分的疗效差异，可清晰地呈现各干预措施存在的直接或间接比较，进而指导临床用药选择。且其在小样本效应检测可看出漏斗图基本对称，说明研究存在小样本效应或发表偏倚的可能性小。

3.2  文献的质量分析

3.2.1  纳入研究的质量及偏倚评估分析  研究纳入了数据库中现有的针灸、中药与常规西药治疗之间比较的34个RCT，合计样本量2 683例。研究的质量评估由图1，2可知：纳入文献质量普遍偏低，16项研究描述了正确的随机分配方案，18项研究未描述随机分配方法；大部分的研究分配方案不完善，仅6项研究提及分配隐藏；5项研究采用正确盲法，其他研究均未正确描述使用盲法；4项研究报告了失访和退出情况，但缺失的数据均不影响数据的完整性，其余各项研究结局数据均完整；1项研究存在报告偏倚，其他研究均无报告偏倚；因缺乏原始资料，纳入的所有研究的其他偏倚均不清楚。

3.2.2  网状Meta分析结果的分析  ①在治疗有效率上，研究显示在原发性骨质疏松症的治疗中以针灸联合中药的疗效最佳，且针灸联合中药、针灸联合西药以及针灸联合中药西药，均显著比中药联合西药治疗的有效率高(P < 0.05)。但在含有针灸的治疗措施中，各种治疗方法间无显著的统计学差异(P > 0.05)；②在增加患者骨密度方面，根据相对关系直接证据和间接证据比较结果显示：针灸联合中药、针灸联合西药以及针灸联合中药西药，均比单一中药或西药在增加骨密度方面作用显著(P < 0.05)；③在缓解患者疼痛方面，研究结果表明，与单一西药治疗相比，针灸联合西药治疗能在一定程度上缓解患者的疼痛(P < 0.05)，但其余治疗方式之间，并无明显的差异(P > 0.05)。因此，认为在临床实践过程中，对原发性骨质疏松症患者，可结合病情优先选用针灸联合其他疗法。在纳入的研究中，有极少数患者出现针刺后穴位瘀血现象，但均未出现晕针或未报道，也未发现其他毒副作用。

网状Meta分析对多个干预措施的疗效进行比较，相对传统Meta分析，纳入了较多的原始数据，不同比较组的统计效能和精确性存在差异，但并不影响网状Meta分析的准确性。此次研究通过比较针灸、中药、西药单独和联合使用对原发性骨质疏松患者的治疗有效率、骨密度变化、疼痛程度疗效的概率排序，来选择最佳的治疗方案。在纳入的6种与中医相关治疗措施中，有4项与针灸有关，原始研究中也以针灸、针灸联合中药、针灸联合西药与针灸联合中药西药居多，这可能是本研究显示针灸疗效较好的原因之一。然而，研究比较-校正漏斗图未发现明显不对称，提示不存在明显小样本效应或发表偏倚，不一致性检验提示各闭环一致性较好，敏感性分析中随机效应模型疗效排序与固定效应模型相同，说明了对这7种治疗措施的研究结果是稳定的。

3.3  研究的局限性  

3.3.1  纳入研究质量的局限性  由于研究地域、语言的局限性，纳入研究均为国内单中心研究，缺乏大样本量、多中心研究，存在选择性偏倚；大部分研究缺乏随访追踪或长期的后续研究，且各研究结果报告时间不一致，存在随访及时间效应偏倚。针灸为主要干预措施，但针灸方法多样性包括针刺、温针灸、电针、灸法、腹针等，且对穴位的选择、针刺的深度、刺激频率、留针时间、疗程、得气与否等未做明确的规定，存在实施偏倚，使得针灸治疗原发性骨质疏松症的疗效产生难以消除的偏倚，使研究结果的可靠性存在一定的风险。

3.3.2  研究设计的局限性  此次研究主要围绕论证针灸治疗原发性骨质疏松症对治疗有效率、骨密度、疼痛积分的改善展开，并对各指标网状Meta的结果进行检测与排序分析。但对针灸治疗骨质疏松的疗效机制、骨质疏松症的分期及治疗方案、中医的辨证分型和治疗的异同。针刺穴位选取及频次的统计均为进一步探讨。另外，原始研究报告不良反应例数不全，因此研究未能评价其安全性。也有部分针灸疗法原始数据缺失而未被纳入，可能影响此次研究对针灸疗法评价的全面性。由于上述自身及纳入研究的局限性，影响了针灸治疗骨质疏松症有效证据质量，降低研究结果的稳定可靠性，可能影响结论的可靠性。

综上所述，网状Meta分析对针灸治疗原发性骨质疏松症的有效性进行了较系统、客观的评价。在实际工作中，可依据本研究结论及结合医师自身诊治经验，对原发性骨质疏松症患者可优先选择针灸联合其他疗法。基于现有研究的缺陷，此次研究结论仍需大量设计合理、方法得当、涵盖多种中医疗法的RCT予以证实。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

文题释义：

网状 Meta 分析：是传统Meta分析的扩展，可以同时比较3个或者3个以上的干预措施的疗效。但是目前对网状Meta分析的定义相对混乱，按照“国际药物经济学和结果研究协会”的报告，网状Meta分析包括调整间接比较和混合治疗分析。混合治疗分析是在直接比较的基础上合并间接比较的证据，从而提高分析结果的精确性，但是这种方法主要是应用于干预措施可以形成具有闭合环路(loop)时。网状Meta分析的最大优势就是可以对治疗同类疾病的不同干预措施进行量化比较，并按照某一结果指标效果好坏进行排序，进而选择最优治疗方案。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程