Korean J Med > Volume 89(3); 2015 > Article
전신홍반루푸스에 동반된 불응성 혈구포식 림프조직구증식증에서 Tocilizumab 치료 1예

요약

자가면역 질환에서 발생하는 대식세포 활성화 증후군(MAS)은 중증의 치명적인 합병증으로 전신홍반루푸스에서 드물게 발생한다. MAS에서 특징적으로 보이는 발열, 혈구 감소는 전신홍반루푸스에서도 나타날 수 있어 전신홍반루푸스에 동반된 MAS는 조기 진단이 어렵다. 따라서 전신홍반루푸스 환자에서 적절한 치료에도 불구하고 발열이 지속된다면 MAS를 감별진단으로 고려해야 한다. 저자들은 발열을 주소로 내원한 40대 여자 환자를 전신홍반루푸스에 동반한 대식세포활성화 증후군으로 진단하고, 면역억제 치료 및 정맥용 면역글로불린, rituximab 치료에도 호전되지 않아 tocilizumab을 사용 후 성공적으로 치료하였기에 문헌고찰과 함께 이를 보고하는 바이다.

Abstract

Macrophage activation syndrome (MAS) is a secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis caused by autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus (SLE). It is characterized by fever, cytopenia, coagulopathy, hepatosplenomegaly, elevated liver enzyme, and high ferritin, typically combined with hemophagocytic histiocyte proliferation in the bone marrow. Here, we report a case of MAS in a patient with SLE treated successfully by tocilizumab. She was transferred to our hospital due to persistent fever of unknown origin. Initial blood tests revealed cytopenia, elevated liver enzyme, and high ferritin. Bone marrow histology revealed the presence of hemophagocytic histiocytes. The patient was initially treated with high dose corticosteroids; however, fever and cytopenia were not controlled. Additional treatments with cyclosporine, intravenous immunoglobulin, and rituximab were applied consecutively, but the fever and cytopenia persisted. Symptom resolution was finally achieved following treatment with tocilizumab, resulting in rapid improved of fever, and resolution of pancytopenia within 2 months.

서 론

혈구포식 림프조직구증식증(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)은 조절되지 않는 과도한 염증반응을 특징으로 하는 비정상적인 면역 상태를 일으키는 치명적인 질환이다. HLH는 주로 감염에 의해 발생하나 드물게 상염색체 열성으로 유전되는 경우도 있다. 즉, 유전에 의한 일차성 HLH와 바이러스 감염, 자가면역 질환, 악성종양, 후천성 면역 결핍 상태 등과 관련하여 발생하는 이차성 HLH로 나눌 수 있다[1].
자가면역 질환과 관련하여 발생한 HLH를 대식세포 활성화 증후군(macrophage activation syndrome, MAS)이라 하며, 혈구탐식 대식세포 및 T림프구의 과도한 활성화 및 증식으로 인해 발생한다[2]. 소아에서 전신형 소아기특발성관절염 및 성인에서 성인형스틸병에 동반하는 중증 합병증으로 주로 보고되었으나 최근에는 드물게 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염 등의 자가면역 질환에서도 보고되고 있다[1,3].
MAS 치료는 자가면역 질환의 조절과 보존적 치료가 중요하며, 스테로이드에 좋은 반응을 보이는 것으로 알려져 있으나 스테로이드에 반응하지 않는 경우 시클로스포린(cyclosporine)을 고려해볼 수 있다. 하지만 스테로이드, 시클로스포린 등의 치료에 반응 없는 경우에는 현재까지 정립된 치료가 없다[1,3]. 저자들은 전신홍반루푸스 환자에서 발생한 MAS에서 스테로이드, 시클로스포린에 반응하지 않아 정맥용 면역글로불린, rituximab으로 치료하였으나 임상적인 호전이 없는 불응성 MAS에 대하여 tocilizumab을 사용하여 성공적으로 치료하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

증 례

환 자: 41세 여자
주 소: 발열
현병력: 내원 1개월 전, 2주 동안 지속되는 열로 입원하였으며, 흉막염, 광과민성 피부소견, 백혈구 감소증(백혈구 2700/mm3, 절대 림프구 953/mm3), 혈색소 8.2 g/dL, 혈소판 128,000/mm3, 항핵항체 양성 및 항 ds-DNA 항체 양성(13.6 IU/mL) 소견이 관찰되어 1997년 개정된 미국류마티스학회 전신홍반루푸스 분류 기준과 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics criteria에 따라 진단받았다. 당시 반복적인 혈액배양 검사 음성 소견 등으로 감염 배제되어 전신홍반루푸스로 인한 발열로 추정하여 프레드니솔론 15 mg 하루 2회 경구 복용 시작하였으며 이후 발열 호전되어 퇴원하였다. 퇴원 1주일 후부터 발열 다시 발생하여 프레드니솔론 25 mg 하루 2회로 증량하고 hydroxychloroquine 200 mg 하루 2회를 추가하였으나 발열 지속되어 퇴원 2주 만에 재입원하였다.
과거력: 특이한 병력은 없었다.
가족력: 특이한 가족력은 없었다.
진찰 소견: 재입원 당시 활력징후는 혈압 107/62 mmHg, 맥박 101회/분, 호흡수 20회/분, 체온 39.9℃였다. 전신상태는 급성 병색을 보였으며 의식은 명료하였고, 공막은 창백했다. 흉부 청진상 특이 소견 없었다. 복부 진찰에 정상 장음에 압통은 없었고 간비대는 촉지되지 않았으나 이전에 관찰되지 않았던 좌늑골하연으로 비장이 4 cm 정도 촉진되었다.
검사실 소견: 재입원 당시 말초혈액 검사에서 백혈구 3000/mm3 (중성구 75.9%, 림프구 18.4%), 혈색소 9.8 g/dL, 혈소판 131,000/mm3이었고 C-반응단백 7.44 mg/dL (참고치 0-0.6 mg/dL), 적혈구침강속도 71 mm/hr로 증가되어 있었다. 혈액응고검사에서 프로트롬빈 시간(prothrombin time)은 75%(참고치 70-140%), 활성화 부분트롬보플라스틴시간(activated partial thromboplastin time)은 30.9초(참고치 25-35초)로 정상이었다. 생화학 검사에서 총 단백 8.5 g/dL, 알부민 2.9 g/dL, 총 빌리루빈 0.4 mg/dL로 확인되었으며 aspartate aminotransferase 86 IU/L, alanine aminotransferase 86 IU/L, 알칼리성 인산분해 효소(alkaline phosphatase) 361 IU/L로 상승 소견을 보였다. 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase) 586 IU/L (참고치 120-250 IU/L)로 상승하였고 혈중 ferritin 1,293 ng/mL로 증가되어 있었다. 요 검사에서 비중 1.015, 백혈구와 적혈구는 보이지 않았다.
혈청학적 검사에서 매독 rapid plasma reagin 정밀검사 음성, 류마티스인자 음성이었고, Epstein-Barr virus (EBV) VCA IgG/IgM 양성/음성, EBV EBNA IgG 양성, HAV IgG 항체 양성, HBsAg 음성, anti-HBs 음성, anti-HCV 음성이었다. 항 ds-DNA 항체는 14.2 IU/mL (참고치 0-7 IU/mL)로 상승 소견을 보였다.
입원 당시 시행한 호흡기 검체에서 호흡기 바이러스에 대한 중합효소 연쇄 반응 검사 결과는 음성이었고 소변배양 검사와 혈액배양 검사에서 세균은 동정되지 않았다.
방사선 소견: 초기 입원 당시 흉부 방사선촬영에서 관찰된 양측 흉막삼출은 재입원 시 호전되었다. 초기 입원 시 시행한 복부 컴퓨터단층촬영에서 경도의 간비대 및 비장 직경 14 cm으로 비장비대가 관찰되었으나 임파선 종대 등은 관찰되지 않았다(Fig. 1).
임상경과 및 치료: 메틸프레드니솔론 60 mg/day으로 증량하였으나 발열 지속되었고 범혈구 감소증 진행하여 입원 4일 째 백혈구 2,000/mm3 (호중구 67.5%), 혈색소 8.9 g/dL, 혈소판 79,000/mm3였다. 고용량 스테로이드에 반응하지 않는 발열과 범혈구 감소증이 일반적인 전신홍반루푸스의 임상 양상과 맞지 않아 골수 흡인검사와 생검을 하였고 골수 흡인에서 혈구 탐식 조직구가 관찰되었고 골수 생검에서 악성종양의 침습은 관찰되지 않았다(Fig. 2). HLH의 가능성을 고려하여 추가적으로 검사한 NK 세포 활성도는 9.48% (참고치 11.8-31.9%), 말초혈액에서 NK 세포 수 17/mm3 (참고치 126-592 /mm3)로 모두 감소되어 있었다. 발열, 비장비대, 범혈구 감소증, 혈중 ferritin 증가, 골수 흡인에서 조직구의 혈구탐식 소견, NK 세포 활성도 감소를 바탕으로 HLH-2004 trial의 진단 기준[1]을 만족하여 systemic lupus erythematosus와 연관된 HLH인 MAS로 진단하였다. 메틸프레드니솔론 60 mg/day와 시클로스포린 2 mg/kg/day를 사용하였으나 임상증상의 호전 없어 시클로스포린 3 mg/kg/day로 증량하였으나 치료 반응 없었다. 재입원 17일째 시클로스포린 중단하고 IV 면역글로불린을 3일에 걸쳐 총 2 g/kg을 사용하였으나 치료 반응 보이지 않았다. 재입원 24일째 시행한 혈액검사에서 백혈구 800/mm3 (호중구 51.2%), 혈색소 8.0 g/dL, 혈소판 31,000/mm3으로 범혈구 감소증 악화되어 rituximab 500 mg을 1주 간격으로 총 3회 시도하였으나 발열 및 범혈구 감소증 호전되지 않았다. 뿐만 아니라 4주 이상 메틸프레드니솔론 60 mg/day 사용하였으나 재입원 38일 째 범혈구 감소증 지속되었고, 발열의 빈도 증가하고 발열 시 체온의 최고 온도 39℃부터 41℃ 사이로 증가하면서 환자의 전신상태가 악화되었다. 따라서 장기간 고용량 메틸프레드니솔론 및 rituximab 치료 무반응으로 판단되고 약제 부작용 발생을 우려하여 재입원 40일째부터 메틸프레드니솔론 20 mg/day 감량하였으며 rituximab 중지하였다. 재입원 46일째 tocilizumab 8 mg/kg 사용하였고 9일 후부터 발열 발생하지 않고 3주 뒤 범혈구 감소증 호전되어 이후 추가적인 tocilizumab 사용 없이 안정된 상태로 퇴원하였다(Fig. 3). Tocilizumab 사용 2개월 뒤 외래에서 시행한 혈액검사에서 백혈구 5,900/mm3 (호중구 51.3%, 림프구 43.2%), 혈색소 10.3 g/dL, 혈소판 342,000/mm3으로 범혈구 감소증 호전되었고 C-반응단백 0.1 mg/dL, 적혈구침강속도 34 mm/hr, 혈중 ferritin 9.4 ng/mL으로 감소하였으며 항 ds-DNA 항체 6.6 IU/mL으로 정상화되었다. 현재 프레드니솔론 7.5 mg 하루 1회로 감량하고 hydroxychloroquine 200 mg 하루 2회 복용하며 증상 재발 없이 3개월째 외래에서 추적관찰 중이다.

고 찰

MAS는 자가면역 질환과 관련하여 발생한 이차성 HLH로서 혈구탐식 대식세포 및 T림프구의 과도한 활성화 및 증식으로 인해 발생하며 발열, 간 비장비대, 혈구 감소, 간기능 장애, 범발성 혈관내 응고를 특징으로 하는 병이다[2]. 주로 소아의 전신형 소아기특발성관절염에서 동반되는 중증 합병증으로 보고되었으나, 최근에는 다양한 자가면역 질환에서 보고되고 있으며 우리나라에서는 성인 전신홍반루푸스 환자의 1.5%에서 MAS가 발생하는 것으로 알려져 있다[4]. MAS는 사망률이 20-30%에 이르는 생명을 위협하는 질환으로 조기진단과 치료가 중요하나 현재까지 정립된 진단 기준이 없으며 기존의 자가면역 질환의 활성화나 감염과 비슷한 임상 양상을 보여 조기진단이 어려워 적절한 치료가 지연되는 경우가 흔하다[2,5].
사이토카인 폭풍은 IL-1, IL-6, IL-18, TNF-α, INF-γ와 같은 염증성 사이토카인이 매우 증가되어 있는 상태를 말하며 MAS의 발생에 중심적인 역할을 한다. 최근 MAS의 치료로 사이토카인 폭풍을 표적으로 하여 IL-1, IL-6, TNF-α를 차단하는 단클론 항체를 이용한 연구가 활발히 이뤄지고 있다[2]. 현재까지 MAS의 확립된 치료방침은 없으나 기존의 자가면역 질환을 조절하고 보존적 치료가 중요하며 스테로이드, 시클로스포린에 치료 반응이 좋은 것으로 알려져 있다. 스테로이드, 시클로스포린에 치료 반응이 없는 불응성 MAS의 경우 에토포사이드, 시클로포스파미드, 항가슴샘세포글로불린, 정맥용 면역글로불린 등의 약물치료와 항 TNF 단클론 항체, 항 IL-1 단클론 항체, 항 IL-6 수용체 단클론 항체 등의 생물학적 제제 그리고 조혈모세포 이식 등을 고려해 볼 수 있으나 모두 증례보고 정도로 치료된 경우가 드물어 치료 선택이 어렵고 제한적이다.
IL-6는 다양한 생물학적 기능을 갖는 염증성 사이토카인으로 염증의 초기 단계에 생성되어 급성기 반응과 염증, 면역반응 등에 관여한다. IL-6는 B림프구의 성숙과 분화를 자극하며, T 림프구의 성장과 분화를 유도하는 역할을 하며 전신홍반루푸스의 병인과 관련이 있다. MAS에서 IL-6의 역할은 잘 알려져 있지 않으나 조혈전구세포의 포식방어 표지자인 CD47 발현을 감소시킴으로 활성화된 대식세포에 의한 조혈전구세포의 탐식이 유발되게 할 수 있다[6]. Tocilizumab은 IL-6 수용체에 대한 재조합 단클론 항체로 IL-6을 억제하며 중등도 이상의 활동성 류마티스관절염 및 전신형 소아기특발성관절염의 치료제로 미국 식약청의 승인을 받은 약이다. 전신홍반루푸스에 대한 1상 연구에서 임상 및 혈청학적으로 유효한 효과를 보였으나 호중구 감소증 및 감염 발생의 부작용이 보고되어 추가적인 연구 중이다[2,7].
본 증례에서는 전신홍반루푸스를 진단받은 환자가 중등도 스테로이드 치료에 반응하지 않는 발열에 대해 MAS로 진단받고 고용량 스테로이드, 시클로스포린으로 치료하였으나 치료 반응이 없어 정맥용 면역글로불린, rituximab을 사용했지만 임상 호전이 없었다. 이에 IL-6 수용체 단클론 항체인 tocilizumab을 사용하여 임상 호전과 혈액학적 검사의 호전을 보인 사례로 전신홍반루푸스 환자에서는 국내외에서 처음 보고하는 바이다. 본 증례에서 고용량 스테로이드를 감량 시기와 발열 악화 시기가 비슷하나, 이전 4주 이상 고용량 스테로이드 사용 중에도 발열 지속되고 있었으므로 발열의 악화는 고용량 스테로이드 감량보다는 MAS의 악화로 인한 것으로 보았다. 물론 tocilizumab 사용 9일 후 발열이 소실되어 rituximab 지연 효과의 가능성도 배제할 수 없다. 하지만 최근 MAS가 동반된 전신홍반루푸스 환자에서 rituximab 사용 후 임상증상 호전이 수일 내로 관찰되었으며 일주일째 범혈구 감소증이 거의 호전된 보고가 있어[8] 본 증례에서는 3주간 rituximab을 사용하였음에도 불구하고 범혈구 감소증 지속되고 발열 악화되어 rituximab의 지연 효과보다는 tocilizumab의 효과로 생각하였다.
전신홍반루푸스 환자에서 중등도 용량의 스테로이드 치료에 반응하지 않는 지속되는 발열과 함께 혈중 ferritin 증가, 간기능 부전, 응고 장애, 범혈구 감소증 등의 검사 소견이 동반된다면 골수 흡인과 골수 조직생검 등의 추가적인 검사 등을 하여 MAS를 감별해야 할 것으로 보인다. 본 증례에서는 전신홍반루푸스 환자에서 적절히 치료하였음에도 불구하고 지속되는 발열에 대하여 전신홍반루푸스 활성화와 감염 질환을 배제한 뒤 MAS을 의심하여 골수 흡인과 골수 조직생검을 통하여 골수에서의 혈구탐식을 확인함으로써 MAS을 조기에 진단을 할 수 있었고, 기존 치료에 불응성 MAS에 대하여 tocilizumab을 사용하여 성공적으로 치료하였다는 점에서 의의가 있다.
최근 전신형 소아기특발성관절염, 성인형스틸병 등과 동반된 MAS에 tocilizumab 사용하여 치료한 증례가 드물게 보고되고 있으나 아직까지 MAS에 대한 tociliazumab의 안정성 및 효과에 대한 연구가 부족하다. 또한 전신홍반루푸스에 tocilizumab을 사용하였을 때 호중구 감소증, 감염 발생 등이 보고되어[7,9,10] 전신홍반루푸스에 동반된 MAS에서 tocilizumab의 안정성 및 효과에 대한 연구가 필요할 것으로 보인다.

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Mild hepatomegaly and splenomegaly are seen by CT. Maximal diameter of spleen is 14 cm (double arrow). CT, computed tomography.
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Figure 1.
Bone marrow aspirate smear shows hemophagocytosis of granulocyte histiocytes (arrow, Wright-Giemsa stain, ×1,000).
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Figure 2.
Treatment and clinical course of macrophage activation syndrome in a patient with systemic lupus erythematosus. Fever and cytopenia were resolved after tocilizumab administration. WBC, white blood cell; MPD, methylprednisolone; PD, prednisolone; CsA, cyclosporine; IVIG, intravenous immunoglobulin; RTX, rituximab.
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Figure 3.
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