遗传性血栓性血小板减少性紫癜（cTTP）是临床上较为少见的疾病，多以出血和血小板减少为首发表现，常被误诊为免疫性血小板减少症（ITP）而不能得到及时治疗^[1]。近年来，随着对cTTP认识的提高以及检测手段的完善，尤其是二代基因测序技术的普及，cTTP的临床诊治水平显著提高^[2]。我们报告5例cTTP患者的临床特点及诊疗经过并进行文献复习，旨在加深对cTTP的认识、提高相关疾病的诊疗水平。

例1，女，22岁。因"停经3个月，血小板进行性减少2个月伴头痛2周"入院。患者10余年前有鼻出血及血小板减少史。半年前查血常规示PLT 13×10⁹/L、HGB 80 g/L，2周前因少量阴道出血伴阵发性前额胀痛、皮肤散在出血点及瘀点就诊。门诊头颅CT未见明显异常；血常规：PLT 19×10⁹/L，HGB 72 g/L，血涂片红细胞明显大小不等、易见晚幼红。病程中未发生神志异常，无肢体运动和感觉异常。其父母为近亲结婚。体检：神志清，精神欠佳；全身皮肤可见散在瘀点，全身浅表淋巴结无肿大，肝脾触诊不满意；宫底位于脐耻之间。PLT 11×10⁹/L，HGB 73 g/L，网织红细胞0.22%，破碎红细胞2%；尿蛋白2+；总胆红素35.9 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）198 U/L，天冬氨酸氨基转移（AST）202 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）1378 U/L，肌酐（Cr）133 μmol/L，血肌钙蛋白15.62 ng/L。Coombs试验阴性。产科超声提示宫内单胎存活。心电图无异常。残余胶原结合试验法（R-CBA）检测血ADAMTS13活性0%，抑制物阴性。诊断cTTP、早孕。血浆置换共2 d，总量3 500 ml。复查PLT 46×10⁹/L，R-CBA法检测ADAMTS13活性100%，LDH 619.7 U/L；5 d后复查PLT 344×10⁹/L、HGB 100 g/L，患者一般情况明显好转；18 d后复查PLT 20×10⁹/L，因患者坚持继续妊娠，当日输注新鲜血浆800 ml，5 d后复查PLT 187×10⁹/L；此后多次预防性血浆输注。孕29周时因重度子痫前期、胎儿宫内窘迫而提前终止妊娠。分娩后恢复情况良好，定期接受预防性血浆输注。二代基因测序：ADAMTS 13 chr9:136289572 exon3 c.304C>T p.Arg102Cys（MP区），纯合错义突变。

例2，女，31岁，因"阵发性头晕、呕吐伴言语不清1个月"入院。患者妊娠5个月时出现呕吐、言语不清、四肢无力，外院查WBC 14.16×10⁹/L、HGB 65 g/L、PLT 9×10⁹/L；超声示宫内孕，横位（考虑死胎）。外院测ADAMTS13活性<5.0%、ADAMTS13抗体833.77 μg/L；诊为TTP，行血浆置换7次、糖皮质激素治疗（不详）并行引产术，血小板计数恢复正常。两周前PLT 19×10⁹/L，再次行血浆置换3次。病程中无明显头晕乏力及活动性出血。否认父母近亲结婚史。入院查体：右锁骨、左手背处瘀斑，余无明显异常。血常规：WBC 18.59×10⁹/L，HGB 110 g/L，PLT 275×10⁹/L，外周血破碎红细胞<2%；Coombs试验阴性；LDH 249 U/L，ALT 180.5 U/L，AST 33.8 U/L，Cr正常；心电图无异常；超声示"右侧股总静脉置管周围血栓形成"。ADAMTS13活性0%，ADAMTS13抑制物阴性（R-CBA法）。入院后血小板计数持续下降至10×10⁹/L，血浆输注治疗3 d（血浆总量1 550 ml），次日PLT 171×10⁹/L。二代基因测序：ADAMTS 13 c.2923G>A, p.Gly1308Asp（CUB2区）、NM_139025.4 c.3645-1G>A（CUB1区）复合杂合突变，确诊为cTTP。近期未行血浆输注，血小板计数正常。

例3，女，14岁，因"血小板减少13年，右侧肢体活动不灵2月余"入院。患者1岁时诊断"ITP"，予糖皮质激素及静脉注射免疫球蛋白治疗有效。后反复发生皮肤瘀点、瘀斑及血小板减少，未治。3个月前左上肢瘀斑、血小板减少，骨髓巨核细胞158个伴成熟障碍；外院诊断ITP，泼尼松治疗无效。2个月前出现言语不能及右侧肢体活动不灵，PLT 19×10⁹/L，HGB 79 g/L；血浆ADAMTS13活性0%，ADAMTS13自身抗体19.98 U/mL（弱阳性）；二代基因测序：ADAMTS13 c.1192C>T, p.Arg398Cys（T1区）和c.304C>T, p.Arg102Cys（MP区）突变。外院给予血浆置换、静脉注射免疫球蛋白、抗CD20单抗等治疗。2周前出现大肠埃希菌败血症，血常规HGB 86 g/L、PLT 12×10⁹/L；ADAMTS13活性0.67%，ADAMTS13抗体阴性。经抗感染、糖皮质激素激素、血浆输注治疗后病情好转。否认父母近亲结婚。入院查体：神情，轻度贫血貌，右上肢可见陈旧性瘀斑，余无明显异常。血常规PLT 150×10⁹/L，HGB 93 g/L，WBC 4.85×10⁹/L；白蛋白37.5 g/L，LDH 470.4 U/L，Cr 49.4 μmol/L；Coombs试验阴性；心电图正常；脑电图示两半球见中量中幅慢波出现，各区慢频带能级增高。头颅磁共振血管造影（MRA）：多发脑梗死；ADAMTS13活性100%（R-CBA法），抑制物阴性。入院诊断：cTTP，多发性脑梗死。入院1周后PLT 61×10⁹/L，予以血浆输注2次（总量1400 ml），复查PLT 276×10⁹/L。2周后血小板计数再次下降，再次输注血浆，好转后出院。当地继续每2周1次预防性输注血浆600 ml，血小板计数和病情稳定。

例4，男，29岁，因"血小板减少20余年，发热、腹痛腹泻2 d"入院。20年前因皮肤出血诊断为ITP，治疗不详。1月前进食冰水后出现腹痛，外院WBC 13.8×10⁹/L、HGB 158 g/L、PLT 45×10⁹/L；尿潜血+++，蛋白质++，总胆红素140.6 μmol/L，直接胆红素13.0 μmol/L，间接胆红素127.6 μmol/L，Cr 124.9 μmol/L；骨髓象：粒系比例略低，胞浆可见颗粒增多，红系比例增高，巨核细胞成熟障碍。予糖皮质激素、止血、护胃治疗后好转出院。20 d前出现流涕伴明显头痛，头颅CT未见异常，血常规示WBC 19.14×10⁹/L、HGB 127 g/L、PLT 11×10⁹/L；ADAMTS13活性0%（R-CBA法），抑制物阴性。疑诊cTTP。输注新鲜血浆2次，复查PLT 116×10⁹/L。入院前2 d患者受凉后发热、腹痛腹泻，入住本院。否认既往其他疾病史，患者父母系近亲婚配。入院查体：体温37.8 ℃，全身皮肤及巩膜轻度黄染，无瘀点瘀斑、无水肿，肝脾肋缘下未触及。血常规：WBC 15.14×10⁹/L，HGB 139 g/L，PLT 18×10⁹/L；LDH 451 U/L，AST 24.8 U/L，ALT 43.3 U/L，总胆红素33.4 μmol/L。血浆ADAMTS13活性0%、抑制物阴性（R-CBA法）；Coombs试验阴性；心电图正常。二代基因测序：ADAMTS13 chr9:136289551; exon3; c.283G>C; p.Ala95Pro纯合错义突变（MP区）。诊断：cTTP伴肠道感染。给予血浆输注2次（每次400 ml），糖皮质激素减量使用。出院后间断不规则输注血浆，血小板计数正常。

例5，女性，19岁，因"间断发热伴乏力8 d"外院就诊。患者8 d前受凉后出现发热，伴头晕、恶心、呕吐，查血常规HGB 72 g/L、PLT 4×10⁹/L，血片可见破碎红细胞，LDH 4962 U/L。考虑TTP。予4次血浆置换并输注洗涤红细胞，地塞米松、抗感染等治疗后病情好转。病程中患者神志清楚，无发热、咳嗽、咯痰。未婚未育，平素月经正常，否认父母近亲结婚。查体：无明显阳性体征。血常规：WBC 5.93×10⁹/L、HGB 79 g/L、PLT 90×10⁹/L；ALT 41 U/L，LDH 240 U/L，Cr正常。血浆ADAMTS13活性0%（R-CBA法）、抑制物阴性；Coombs试验阴性，初步诊断TTP。继续血浆置换、新鲜血浆输注及甲泼尼龙治疗，血小板恢复正常，病情好转后出院。出院后甲泼尼龙减量使用，间断输注血浆，血小板计数持续正常。二代基因测序：ADAMTS13 chr9: 136307582; exon17、c.2031C>A, p.Tyr677Ter纯合无义突变（S区）。确诊cTTP。

cTTP也称Upshaw-Schulman综合征，是一种常染色体隐形遗传性疾病。因ADAMTS13基因突变致ADAMTS13合成、释放障碍，血浆ADAMTS13活性部分或完全缺乏，微血管内血小板-血管性血友病因子（VWF）异常聚集，导致严重血小板减少、微血管病性溶血性贫血、相关脏器缺血性损伤及功能障碍^[2]。cTTP年发病率为1~2/百万，但由于本病临床表现具有明显异质性及相关检测手段不足，其实际发生率可能被低估^[3]。挪威的一项研究显示cTTP的年发病率可达16.7/百万^[4]。

cTTP起病年龄不一、病情严重程度不等。可在新生儿期发病，主要表现为严重黄疸、出血、血小板减少，易与新生儿黄疸混淆。早期发病者往往病情危重，存活者常伴有不同程度的器官功能损害。Hager等^[5]报道一例出生后即发病的cTTP患儿，存在ADAMTS13基因纯合突变，虽经治疗仍在出生34 h后死亡。近年来国内也有多个新生儿期发病的cTTP案例报道，部分患儿经血浆输注治疗后得以存活^[6,7,8]。

儿童期或成年期发病的cTTP患者的临床表现不一，除明显血小板减少外，贫血及其他症状如头痛、嗜睡、腹痛等也不典型，易被忽视。10%的患者可发展为慢性肾功能衰竭^[9]。女性cTTP患者常于妊娠期发病，在妊娠前三个月内发生的血栓性微血管病中，cTTP几乎是唯一的病因^[10]。Tenison等^[11]报道1例反复脑梗死男性成年患者，经ADAMTS13活性测定和基因分析确诊为ADAMTS13基因纯合突变cTTP。诱发因素常包括感染、炎症反应、妊娠等，这提示单独ADAMTS13活性缺乏并不足以引起临床症状发生，炎症因子、血管内皮损伤、补体异常活化等因素共同作用才导致疾病发作^[12]。本组患者中女4例、男1例，发病年龄分别为1、9、12、19、31岁。其中2例为妊娠早期诱发疾病发作或加重，其余3例均存在感染等诱发因素。

根据国际血栓与止血协会（ISTH）诊断治疗指南^[13,14]，TTP诊断依赖于临床表现、血液学变化、血浆ADAMTS13活性和抑制物测定。根据PLASMIC评分，对中高危患者进行ADAMTS13活性及抑制物测定并及时启动治疗；血浆ADAMTS13活性<10%可以确立TTP诊断，抑制物或ADAMTS13相关IgG阳性可诊断为免疫性TTP（iTTP），抑制物阴性则提示cTTP，需行ADAMTS13基因检测明确诊断。

青少年期或成年期发病的cTTP患者常起病隐匿、症状相对较轻或临床表现不典型，易被长期误诊为ITP，导致延误治疗及不同程度器官功能受损^[15]。本组病例中，有3例均在确诊前被误诊为ITP，且对常规ITP治疗无反应；从疾病初发到确诊cTTP分别间隔了10、13、20年；且有不同程度的肾功能和脑功能损伤。另外本组有2例患者（例2、例3）外院检出ADAMTS13自身抗体，但我院ADAMTS13抑制物测定阴性，依据治疗反应和基因检测结果确诊为cTTP，提示ADAMTS13自身抗体检测存在假阳性可能。建议对显著血小板减少伴发不能解释的肝、肾、脑损伤患者，尤其是父母为近亲婚配者应考虑cTTP诊断的可能，并与iTTP相鉴别。此外，在妊娠早期发生不明原因的血小板数显著减少或TMA患者首先要考虑cTTP可能。

至今在cTTP患者中已发现超过200种ADAMTS13基因突变；基因突变类型涉及点突变、无义突变、小片段缺失、以及剪切位点突变等，导致酶活性中心异常或截断蛋白形成^[16]。通常，涉及ADAMTS13酶活性区域的突变往往发病早，病情较重；而其他功能域突变常发病较迟，病情较轻。本组病例中，例1和例4基因检测均为ADAMTS13蛋白酶活性（MP）区纯合突变，分别为c304C>T, pArg102Cys和c283G>C, pAla95Pro，均属于致病基因突变，已有文献报道；例3为包含MP区c304C>T, pArg102Cys突变在内的复合杂合突变。这3例患者发病较早，也因显著血小板减少而长期被误诊为ITP，其中例3患者因反复微血管血栓形成导致较明显的器官功能损伤。例2患者ADAMTS13基因突变为发生在C端的CUB区双重杂合突变，例5患者ADAMTS13基因突变发生在Spacer区，并不直接影响到该蛋白的酶活性区，可能残留一定水平的酶切活性水平，这2例患者起病较晚（分别为19、31岁）且例2是在首次妊娠时发作。所以对cTTP进行ADAMTS13基因检测不仅可以确立诊断，而且可以根据基因突变类型预测患者病情和预后。

cTTP治疗原则主要包括祛除诱因、补充缺乏的ADAMTS13、保护器官功能^[14,17]。感染和炎症是引起cTTP发作的主要诱因，应积极抗感染治疗祛除诱因，减少炎症因子对血管内皮损伤及活化血小板。补充缺乏的ADAMTS13是目前cTTP治疗和预防的主要方法，主要采用新鲜（冰冻）血浆输注，病情严重者可行血浆置换。ISTH指南^[14]推荐血浆输注剂量为每次10~15 ml/kg；ADAMTS13体内半衰期为2~3 d，预防性治疗时推荐血浆输注间隔为每1~3周1次，可根据血小板计数变化及有无新的器官功能异常调整；按需治疗时可每日输注至病情缓解。重组ADAMTS13（rADAMTS13）已进入Ⅲ期临床研究，为cTTP患者按需治疗和预防治疗提供了更为便捷、有效的治疗选择，推荐预防治疗剂量为每次40 IU/kg每1~3周1次。由于cTTP患者病情反复发作，部分患者重要器官功能损伤（如肾脏损害、脑血管及脑功能损伤、心功能损伤等），需要在替代治疗的同时密切观察并及时治疗器官功能损伤，以降低疾病相关致残率和死亡率^[18]。本组有2例患者未规律性预防治疗，血小板计数正常，提示应根据个人病情特点选择个体化治疗方案。

女性cTTP患者再次妊娠会导致疾病复发或病情复杂化，对母婴双方均会引起不良影响。推荐从妊娠开始至产后4~6周进行血浆输注预防治疗，输注剂量每次10~15 ml/kg，输注间隔从每2周1次逐渐缩短为每周1次或每日1次，严重者可行血浆置换^[19]。监测指标包括血小板计数、LDH、器官功能状况等。如病情控制良好，可以维持妊娠至36~37周分娩；如病情控制不良或伴发其他妊娠相关的并发症如妊高症、子痫、HELLP综合征等需要及时终止妊娠。

近年来多种新型治疗手段应用于TTP治疗。Caplacizumab单抗可通过封闭VWF A1区阻断VWF与血小板GPIb结合，抑制VWF-血小板聚集体的形成^[20]。新型融合蛋白Microlyse具有抗VWF CK区抗体重链可变区片段与尿激酶型纤溶酶原活化剂（uPA）片段的功能，可降解微血管内已经形成的VWF-血小板聚集体微血栓^[21]。cTTP作为单基因疾病且具有轻、中度提升ADAMTS13活性即可控制疾病发作的特点，适合采用基因治疗方法治疗本病，有可能成为根治本病的方法。

总之，cTTP临床少见，临床表现在个体间有较大差异，易被长期误诊为其他疾病而延误治疗。全面分析病情、及时进行ADAMTS13活性检测有助于早期诊断，基因突变分析可以确立诊断。除发作期治疗外，预防性血浆输注或rADAMTS13替代治疗对减少cTTP患者疾病发作、阻止器官损伤有重要作用。