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由于三氧化二砷(As2O3)及全反式维甲酸(ATRA)在临床上的应用,急性早幼粒细胞白血病(APL)成为急性白血病中预后较好的一个亚型,但仍有5.8%的患者复发[1]。缓解后复发是除早期死亡外,影响患者预后的最主要因素,其中以中枢神经系统(CNS)复发最为常见[2]。为改善患者预后,早期识别具有CNS复发高风险的患者并积极采取防治措施具有重要临床意义,为此,我们对2013-2020年河南省人民医院血液科收治的224例持续缓解和13例CNS复发APL患者进行回顾性分析,现总结如下。
2013年1月至2020年5月河南省人民医院血液科收治初诊APL患者257例,APL诊断和疗效评估符合文献[1]标准。早期死亡16例(6.2%),复发17例(6.7%),其中CNS复发13例(5.1%),骨髓复发4例(1.6%),APL CNS复发的诊断标准:脑脊液(CSF)中原始细胞≥0.005×109/L,或影像学可见颅内肿块或伴有神经系统症状和体征[2,3]。排除早期死亡患者,本研究共收集包括持续缓解患者224例及CNS复发患者13例共237例APL患者的资料进行回顾性分析。
所有患者均采用双药或三药诱导治疗。三药方案:ATRA 20 mg·m-2·d-1,第1~28天,口服;亚砷酸(ATO)0.16 mg·kg-1·d-1,第1~28天,静脉滴注;去甲氧柔红霉素(IDA)8 mg·m-2·d-1,第3、5、7天,静脉滴注。双药方案:ATRA 20 mg·m-2·d-1,第1~28天,口服;ATO 0.16 m·kg-1·d-1,第1~28天,静脉滴注。巩固治疗:IDA 8 mg·m-2·d-1,第1~3天,静脉滴注;ATO 0.16 mg·m-2·d-1,第1~15天,静脉滴注,第35天使用ATRA 40 mg·m-2·d-1×20 d,口服。IDA使用4个疗程。所有患者未给予维持治疗。常规鞘内注射预防中枢神经系统白血病(CNSL),WBC<10×109/L的低危患者给予甲氨蝶呤15 mg+地塞米松5 mg+阿糖胞苷50 mg×3~4次,WBC≥10×109/L的高危患者给予4~6次。确诊CNS复发的患者在联合三药化疗基础上给予每周2~3次鞘内注射,脑脊液正常后每周1~2次,4~8周后,每4周1次,持续6个月[4]。疑似分化综合征患者给予地塞米松(10 mg,静脉注射,每日2次)。
使用美国BD公司FACSCanto流式细胞仪,检测CD34、CD56等抗体,膜抗体表达率≥20%为阳性,胞质抗体表达率≥10%为阳性[5]。采用荧光定量PCR技术检测PML-RARα、FLT3-ITD等基因[5]。
随访截止于2020年5月31日,中位随访时间42(0.5~88)个月。
应用SPSS 22.0软件进行统计学分析,符合正态的计量资料采用±s表示,两组间比较采用t检验;非正态分布的计量资料采用中位数(范围)表示,两组间比较采用秩和检验,两组间率的比较采用卡方检验或Fisher确切概率检验,全部统计方法均采用双侧检验,采用Kaplan-Meier法进行单因素分析,率的比较采用Log-rank检验。采用Cox回归模型Enter法进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。
237例患者中,男137例,女100例,初诊时中位年龄37(4~82)岁。持续缓解组224例,男128例,女96例,初诊时中位年龄37.5(4~83)岁;CNS复发组13例,男9例,女4例,复发时中位年龄32(10~62)岁。13例CNS复发患者中3例表现为头痛,2例表现为颅神经损害,1例表现为记忆力减退,1例表现为意识障碍,6例无明显临床表现(表1)。
例号 | 初诊年龄(岁) | 性别 | 初诊时出血情况 | 复发时CNS症状 | 鞘注次数 | 初诊WBC(×109/L) | 初诊HGB(g/L) | 初诊PLT(×109/L) | CD34 | CD2 | CD56 | FLT3-ITD | 复发距初诊时间(月) | 复发后生存时间(月)/转归 |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
1 | 16 | 男 | 左膝关节淤血,齿龈出血,皮肤紫癜 | 头痛、头晕 | 5 | 39.1 | 69 | 41 | - | - | + | + | 7 | 62/存活 |
2 | 42 | 女 | 皮肤紫癜 | 不明显 | 5 | 23.5 | 64 | 11 | - | + | - | - | 10 | 9/死亡 |
3 | 18 | 男 | 不明显 | 颅神经损害 | 4 | 7.8 | 63 | 31 | + | - | - | - | 39 | 13/存活 |
4 | 37 | 男 | 皮肤紫癜 | 不明显 | 4 | 70.9 | 87 | 13 | - | - | - | - | 53 | 31/存活 |
5 | 60 | 女 | 皮肤紫癜、齿龈出血 | 颅神经损害 | 5 | 111.7 | 52 | 19 | - | + | + | + | 17 | 3/死亡 |
6 | 14 | 女 | 皮肤紫癜 | 头痛 | 4 | 3.7 | 81 | 25 | + | - | + | - | 18 | 0.5/死亡 |
7 | 9 | 男 | 消化道出血 | 不明显 | 6 | 58.8 | 38 | 43 | - | - | - | - | 6 | 5/存活 |
8 | 56 | 男 | 鼻出血 | 不明显 | 5 | 35.7 | 102 | 9 | - | + | - | - | 43 | 3/死亡 |
9 | 33 | 男 | 不明显 | 不明显 | 4 | 3.9 | 57 | 18 | + | - | - | - | 9 | 4/死亡 |
10 | 37 | 男 | 不明显 | 意识障碍 | 6 | 13.6 | 98 | 84 | - | - | + | + | 21 | 56/存活 |
11 | 28 | 女 | 鼻出血 | 不明显 | 4 | 1.9 | 73 | 19 | - | + | - | - | 7 | 17/存活 |
12 | 26 | 男 | 不明显 | 记忆力明显减退 | 5 | 13.6 | 95 | 77 | - | - | + | - | 9 | 2/死亡 |
13 | 30 | 男 | 消化道出血 | 头痛、头晕 | 5 | 11.8 | 87 | 19 | - | - | - | - | 29 | 18/存活 |
CNS复发组初诊时中位WBC为13.6(1.9~111.7)×109/L,明显高于持续缓解组的4.15(0.2~103.0)×109/L,差异有统计学意义(Z=-2.551,P=0.011)。CNS复发组初诊时CD56表达阳性率为38.5%,持续缓解组为8.4%,差异有统计学意义(χ2=9.063,P=0.003)。两组患者的年龄、性别、初诊时PLT、WBC峰值、CD2表达、CD34表达、CD56+细胞占比、FLT3-ITD表达差异均无统计学意义(表2)。
临床特征 | 持续缓解组(224例) | CNS复发组(13例) | χ2/Z值 | P值 | |
---|---|---|---|---|---|
年龄[岁,M(范围)] | 37.5(4~83) | 30(9~60) | -1.611 | 0.107 | |
性别[例(%)] | 0.324 | 0.569 | |||
男 | 128(57.1) | 9(69.2) | |||
女 | 96(42.9) | 4(30.8) | |||
初诊WBC[×109/L, M(范围)] | 4.15(0.2~103.0) | 13.6(1.9~111.7) | -2.551 | 0.011 | |
初诊WBC[例(%)] | |||||
<10×109/L | 144(64.3) | 4(30.8) | 4.543 | 0.033 | |
≥10×109/L | 80(35.7) | 9(69.2) | |||
WBC峰值[×109/L, M(范围)] | 25.93(3.20~223.24) | 49.15(5.99~156.27) | -1.762 | 0.078 | |
初诊PLT[×109/L, M(范围)] | 30(3~112) | 19(9~84) | -0.868 | 0.385 | |
CD2表达[例(%)] | 0.01 | 0.92 | |||
阳性 | 57(25.4) | 4(30.8) | |||
阴性 | 167(74.6) | 9(69.2) | |||
CD34表达[例(%)] | <0.001 | 1.0 | |||
阳性 | 60(26.8) | 3(23.1) | |||
阴性 | 164(73.2) | 10(76.9) | |||
CD56表达[例(%)] | 9.063 | 0.003 | |||
阳性 | 19(8.4) | 5(38.5) | |||
阴性 | 205(91.5) | 8(61.5) | |||
CD56+细胞占比[%, M(范围)] | 14.54(4.39~88.09) | 14.62(4.33~89.97) | -0.728 | 0.466 | |
FLT3-ITD表达[例(%)] | 0.054 | 0.816 | |||
阳性 | 37(16.5) | 3(23.1) | |||
阴性 | 187(83.5) | 10(76.9) | |||
诱导方案[例(%)] | 0.072 | 0.789 | |||
三药 | 78(34.8) | 5(38.5) | |||
双药 | 146(65.2) | 8(61.5) |
单因素分析结果显示WBC≥10×109/L(χ2=7.305,P=0.007)、CD56表达(χ2=8.798,P=0.003)与CNS复发相关,PLT<40×109/L(χ2=0.157,P=0.692)、CD2表达(χ2=0.198,P=0.656)、CD34表达(χ2=0.007,P=0.932)及FLT3-ITD表达(χ2=0.784,P=0.376)与CNS复发无显著相关性。多变量Cox回归分析显示,初诊时WBC≥10×109/L(RR=5.097,P=0.012)和CD56表达(RR=5.606,P=0.011)是CNS复发的独立危险因素,可增加APL患者CNS复发风险。
截至2020年5月,复发距初诊中位时间为17(6~53)个月,复发后中位随访时间为9(1~62)个月。13例CNS复发患者中7例治疗后再次缓解且存活,2例患者再次全身复发,共6例患者死亡,其中2例死于颅内出血合并感染,2例死于肺部感染,1例死于败血症,1例死于消化道出血。
据文献报道,APL患者CNS复发率为1.7%~12.6%[3,6]。在本研究中,我们分析了237例APL患者,CNS复发率为5.48%,与文献报道大致相符。本研究中的诱导方案包括双药/三药诱导方案,ATRA的使用容易导致患者处于高白细胞状态,且ATRA可促使黏附分子CD13、CD56高表达,有利于白血病细胞渗透入CNS[7,8],可能增加CNS复发风险,而As2O3难以穿过血脑屏障在颅内达到有效浓度[9],因此,ATRA和As2O3均不利于CNS复发的防治。与其他蒽环类药物相比,伊达比星的活性代谢产物可以穿透血脑屏障[10],且伊达比星的使用也可减少ATRA引起的高白细胞状态[11],因此早期诱导期间使用三药方案或可对CNSL有一定的防治作用,从而降低CNS复发风险,但本研究样本量有限,需扩大使用三药诱导方案样本量进一步探讨。
初诊时高白细胞状态(WBC≥10×109/L)可增加APL患者CNS复发风险[3],这与我们的研究结果一致。FLT3-ITD基因表达对于患者预后的影响仍存在争议[12],近期有研究表明FLT3-ITD基因表达在双药诱导治疗APL患者时并不存在不良预后影响[13,14,15],但FLT3-ITD基因表达与高白细胞状态相关[16],且可促进黏附因子CD56的表达,从而促进白血病细胞在CNS的浸润[17]。在本研究中,并未发现FLT3-ITD基因表达对APL患者CNS复发风险的不良影响,但发现CD56表达可增加CNS复发的发生风险,日本也报道过CD56作为APL的不良预后因子,CD56阳性患者复发率明显高于CD56阴性患者(53.8%对28.9%)[18]。CD2、CD34也是APL的不良预后因子,伴有CD2或CD34表达的患者复发率明显增加(18.8%对3.3%,P=0.004;16.1%对4.3%,P=0.028)[5],但本研究中我们并未发现CD2、CD34表达可增加APL患者CNS复发风险。据报道初诊时颅内出血也是CNS复发的高危因素[6],但本研究中并未观察到CNS复发组患者初诊时有明显的颅内出血症状,仍需进一步扩大样本量进行研究。因此,对于初诊时WBC≥10×109/L和(或)CD56表达的APL患者,早期采取防治CNS复发的措施,规范进行鞘内注射具有重要意义。
本研究初步显示初诊时CD2表达、CD34表达、FLT3-ITD基因表达与APL患者CNS复发无显著相关性,初诊时WBC≥10×109/L和CD56表达是APL患者CNS复发的独立危险因素,可增加CNS复发风险。但本研究为单中心、回顾性分析,这些发现尚待多中心、大系列、前瞻性研究来加以确证。