Stroke biomarkers: Issues of diagnosis and medical rehabilitation

Full Text

Список сокращений

ВМК ― внутримозговое кровоизлияние

МРТ ― магнитно-резонансная томография

РНК ― рибонуклеиновые кислоты

ми-РНК ― микроРНК

AUC (area under the curve; pharmacokinetics) ― площадь под кривой (фармакокинетика)

BNP (B-type natriuretic peptide) ― натрийуретический пептид типа B

GFAP (glial fibrillary acidic protein) ― глиальный фибриллярный кислый белок

MMP-9 (matrix metallopeptidase 9) ― матриксная металлопротеиназа 9

NDKA (nucleoside-diphosphate kinase А) ― нуклеозид дифосфаткиназа А

NfL (neurofilament light chain) ― лёгкая цепь нейрофиламента

NMDA (N-methyl-D-aspartate) ― тетрамерный рецептор N-метил-D-аспартата

PARK7 (Parkinson disease protein 7) ― белок дегликаза DJ-1, известный также как протеин 7 болезни Паркинсона

UCH-L1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1) ― убиквитин карбокси-концевая гидролаза L1

ВВЕДЕНИЕ

Инсульт остаётся второй по частоте причиной смерти и одной из ведущих причин инвалидности в мире. Предполагаемые глобальные затраты, связанные с инсультом, составляют более 721 млрд долларов США (0,66% мирового валового внутреннего продукта). С 1990 по 2019 г. частота случаев инсульта возросла на 70%, смертность от него ― на 43%. При этом наибольшие медико-социальные и экономические последствия инсульта испытывают страны с низким и ниже среднего уровнем дохода. Профилактика, ранняя диагностика, лечение, а также адекватная реабилитация являются ключевыми направлениями для снижения бремени инсульта [1].

Диагноз инсульта основывается на клинической картине и данных нейровизуализационных методов исследования, таких как компьютерная томография, магнитно-резонансная томография (МРТ). Основная цель этих исследований ― дифференцировать ишемический инсульт, составляющий более 80% всех инсультов, от внутримозгового кровоизлияния (ВМК), а также ряда инсультоподобных состояний, дебют и клиническая картина которых схожи с инсультом [2]. Тем не менее оба нейровизуализационных подхода имеют ограничения: компьютерная томография обладает высокой чувствительностью в отношении выявления ВМК, но низкой чувствительностью к острой ишемии, в особенности в первые часы от начала заболевания; МРТ имеет бóльшую чувствительность к ишемическому инсульту, однако отличается меньшей доступностью и наличием определённых противопоказаний к исследованию. При этом любая задержка на этапе диагностики способствует снижению эффективности проводимых реперфузионных методов лечения [3, 4].

Разработка и внедрение в диагностический процесс лабораторных биомаркеров может иметь значительный клинический потенциал при их совместном применении со стандартными методами обследования. В широком смысле под биомаркерами понимают не только биомолекулы, определяемые в ходе лабораторных методов исследования различных биологических жидкостей (слюна, кровь, моча, цереброспинальная жидкость), но также и особые паттерны функциональных и визуализирующих обследований. К молекулярным биомаркерам, о которых пойдёт речь в этом обзоре, относят различные метаболиты: белки тканей и крови, углеводы, липиды и рибонуклеиновые кислоты (РНК) [5].

В системе оказания помощи при инсульте биомаркеры могут быть применены для решения следующих важных клинических задач:

1) дифференциальная диагностика типов инсульта, а также инсультоподобных состояний;

2) прогнозирование развития ранних и поздних церебральных осложнений, например геморрагической трансформации ишемического инсульта;

3) разработка индивидуального плана медицинской реабилитации и выявление предикторов плохой переносимости нагрузки [6].

К настоящему времени в литературе описано множество потенциальных биомаркеров инсульта и комбинированных панелей, в том числе применяемых для оценки реабилитационных нагрузок. Однако ни один из изученных маркеров до сих пор не применяется в рутинной клинической практике [5–8].

В соответствии с клиническими потребностями были сформулированы основные обязательные характеристики биомаркеров инсульта, среди которых высокие показатели чувствительности и специфичности; способность дифференцировать ишемический инсульт от ВМК и инсультоподобных состояний; возможность прогнозировать течение инсульта, способствуя терапевтическому мониторингу [7].

Перспективным выглядит также использование биомаркеров инсульта в медицинской реабилитации для оценки реактивности в ответ на проводимое восстановительное лечение, а также для реабилитационной стратификации пациентов в зависимости от риска осложнений [8].

Критерии поиска и включения литературных источников

Для поиска литературных источников использовали электронные базы данных PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) и Scopus (https://www.scopus.com/home.uri?zone=header&origin=). Для предметного поиска применяли медицинские предметные рубрики (Medical Subject Headings, MeSH). Использовали следующие термины MeSH: инсульт, инфаркт головного мозга, диагностика, биомаркеры, кровь. Дата выхода публикаций была ограничена двадцатью годами (2002–2022), в основном процитированы источники, опубликованные в течение последних 7 лет.

Поиск литературных источников проводился в августе 2022 года. Всего процитировано 53 зарубежных источника, общее количество источников ― 55. В обзор включались статьи, основанные только на клинических исследованиях с участием пациентов. Включение статей с результатами экспериментальных исследований на моделях инсульта у животных не проводилось.

В данном обзоре рассматривались различные по молекулярный природе биомаркеры в соответствии с их ключевыми свойствами:

1) способность отличать ишемический инсульт от инсультоподобных и других патологических состояний;

2) исключать наличие ВМК;

3) определять риски развития геморрагической трансформации инфаркта мозга;

4) прогнозировать дальнейшее течение заболевания в остром и раннем восстановительном периодах, что может быть использовано в планировании индивидуальных реабилитационных нагрузок.

В статье рассматриваются также перспективные панели биомаркеров, разработанные и исследованные в целях оптимизации показателей диагностической чувствительности и специфичности. Потенциальное использование панелей биомаркеров продиктовано клинической необходимостью более точного определения инсульта, дифференцирования его типа и оценки прогноза, при этом такие диагностические инструменты должны оставаться технически простыми и экономически доступными [9].

Всё больше исследований посвящается транскрипционным изменениям, вызванным повреждением клеток мозга. Эти процессы, происходящие в момент или сразу после инсульта, также могут служить его достоверным молекулярным показателем. Их можно наблюдать на уровне кодирующих матричных РНК (мРНК) либо на уровне некодирующих РНК. Среди циркулирующих нуклеиновых кислот микроРНК (ми-РНК) обладают высокой стабильностью в плазме, что делает их наиболее пригодными в качестве биомаркеров инсульта [8, 10–12].

БИОМАРКЕРЫ И ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ПАНЕЛИ БИОМАРКЕРОВ ИНСУЛЬТА

Маркеры ишемического инсульта

Белок S100β, экспрессируемый астроцитами, принадлежит к группе кальцийсвязывающих белков S100. Считается, что повышение его концентрации напрямую коррелирует с нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера и общим количеством астроглиальной ткани, вовлечённой в ишемический процесс [13].

Проведённые исследования показали, что уровень S100β в сыворотке крови значительно повышается в течение первых 24 ч после инфаркта мозга и достигает пиков к 48–96 ч от дебюта заболевания [13, 14].

В проведённом систематическом анализе многих биомаркеров инсульта была достоверно показана способность S100β отличать ишемический инсульт от здорового контроля, инсультоподобных состояний и ВМК [8]. Однако широкому применению S100β в диагностике ишемического инсульта препятствуют его замедленное высвобождение в кровь и недостаточная диагностическая чувствительность и специфичность, поскольку его повышение встречается и при других состояниях, включая травматические поражения головного мозга [9, 15]. Подобные диагностические показатели (высокая специфичность и низкая чувствительность) описаны для нейронспецифической енолазы (neuron specific enolase, NSE) [7, 9].

NR2-пептид ― фрагмент тетрамерного рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), обнаруженный преимущественно в нейронах центральной нервной системы, хотя экспрессия NR1- и NR2-субъединиц была также выявлена в олигодендроцитах, нейроэпителиальных клетках, эндотелии сосудов мозга, а также в интрамуральных вегетативных узлах кишечника [16].

В проведённых исследованиях с участием пациентов с ишемическим инсультом, транзиторной ишемической атакой, множественными повторными инсультами в анамнезе, а также здоровых добровольцев были выявлены высокие уровни NR2-пептида и антител к NR2-пептиду в образцах плазмы и сыворотки крови пациентов с установленным ишемическим поражением мозга в течение 72 ч от дебюта заболевания. Оптимальное предельное значение NR2-пептида для острого инфаркта мозга было 1,0 мкг/л с чувствительностью 92% и специфичностью 96%, при которых было достигнуто положительное прогностическое значение 93% [17, 18].

В проведённом метаанализе различных биомаркеров инсульта NR2A/B был единственным мономаркером, который имел высокую отрицательную и положительную прогностическую ценность в популяции с подозрением на ишемический инсульт [19]. Показана возможность антител к NR2-пептиду дифференцировать ишемический инсульт и ВМК [20], хотя проведённые системные анализы такую возможность отвергают [8].

Следует учитывать, что антитела к NR2-пептиду также могут быть повышены при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, что ограничивает их специфичность и, следовательно, роль в дифференциальном диагнозе [7].

Белковая дегликаза DJ-1, известная также как белок PARK7, экспрессируется в глиальных клетках и привычно ассоциируется с развитием нейродегенеративных заболеваний [21].

Нуклеозид дифосфаткиназа А (nucleoside-diphosphate kinase, NDKA) экспрессируется в нейронах и задействована в развитии ишемического каскада. Плазменные уровни NDKA и PARK7 были исследованы на обширной группе пациентов с клинической картиной инсульта. Было выявлено, что чувствительность PARK7 составляет 54–91%, специфичность ― 80–97%. У NDKA данные показатели составили 70–90% и 90–97% соответственно [21]. В другом исследовании с меньшим количеством участников PARK7 также имел оптимальные диагностические показатели при ишемическом инсульте (AUC 0,89). У NDKA при этом не было обнаружено убедительной дискриминационной ценности (AUC 0,46) [22]. Повышение концентрации PARK7 не позволяло точно определить ишемический или геморрагический тип инсульта, что ограничивает его дифференциально-диагностические возможности [21].

Было показано, что повышение уровня этих белков связано также с другими острыми церебральными расстройствами, что существенно ограничивает их ценность для диагностики инсульта [23].

Натрийуретический пептид типа B (B-type natriuretic peptide, BNP) ― пептидный гормон, продуцируемый кардиомиоцитами, являющийся, тем не менее, одним из наиболее изученных биомаркеров инсульта. В проведённом исследовании с участием 89 пациентов с ишемическим инсультом повышенные концентрации BNP при ишемии мозга отличались от показателей здоровых добровольцев, пациентов с ВМК и другими повреждениями головного мозга (AUC 0,66) [24]. В другом исследовании с участием 100 пациентов было обнаружено, что уровень BNP в плазме увеличивается в 7,9 раз при ишемическом инсульте по сравнению с контролем (p=0,001). Предполагается, что концентрации BNP могут коррелировать с тяжестью инсульта и дифференцировать кардиоэмболический подтип ишемического инсульта [25].

Повышение уровня BNP связано также с ишемией миокарда, циррозом печени и другими соматическими патологиями, ограничивая его применение в неврологии [26]. При этом выводы, сделанные в систематическом обзоре T. Monbailliu и соавт. [8], указывают на то, что только два биомаркера ― S100β и BNP ― могут убедительно отличать пациентов с ишемическим инсультом от здоровых добровольцев, инсультоподобных состояний и ВМК и, следовательно, могут быть рекомендованы в качестве диагностических биомаркеров ишемического инсульта.

Изофермент гликогенфосфорилазы BB (glycogen phosphorylase isoenzyme BB, GPBB) близок по кардиогенному происхождению к BNP, однако эта изоформа фермента определяется также и в нервной ткани [27]. В недавно проведённых исследованиях отмечено его 10-кратное увеличение в плазме пациентов с ишемическим инсультом в течение первых 4,5 ч от момента начала заболевания по сравнению со здоровым контролем, при этом чувствительность и специфичность маркера составили 93 и 90% соответственно [27]. Несмотря на имеющийся потенциал GPBB для определения инсульта, он идентифицируется в первую очередь как ранний маркер острого коронарного синдрома [28].

Среди разработанных панелей, способных определять ишемическое поражение мозга, стоит отметить следующие комбинации:

• S100β / фактора роста нервов типа В / фактора фон Виллебранда / матриксной металлопротеиназы 9 (matrix metallopeptidase 9, ММР-9) / моноцитарного хемотаксического протеина-1, показавшую в исследовании с участием 223 пациентов с острейшим ишемическим инсультом и 214 здоровых добровольцев чувствительность на уровне 92% и специфичность 93% (AUC 0,99) [29];
• эотаксина / рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR) / S100A12 / тканевого ингибитора металлопротеиназы-4 (metalloproteinase inhibitor 4, TIMP-4) и пролактина с чувствительностью 90% и специфичностью 84% (AUC 0,92) [30];
• S100β / ММР-9 / D-димера / BNP, отличавшую ишемический инсульт от инсультоподобных состояний (AUC 0,69) [30].

Среди циркулирующих нуклеиновых кислот в качестве биомаркеров ишемического инсульта наиболее часто упоминаются ми-РНК-106b, ми-РНК-335, ми-РНК-15a, ми-РНК-16, ми-РНК-17-5p, ми-РНК-126, let-7b, ми-РНК-363 и ми-РНК-487b [10, 11]. Было обнаружено, что уровни ми-РНК-15а, ми-РНК-16 и ми-РНК-17-5p значимо выше при ишемическом инсульте по сравнению со здоровым контролем (AUC 0,70; 0,82 и 0,78 соответственно) [31]. При длительности ишемического инсульта менее 6 ч чувствительность ми-РНК-16 снижается до 69,7%, специфичность составляет 87,0% (AUC 0,77) [32].

Маркеры геморрагического инсульта

Глиальный фибриллярный кислый белок (glial fibrillary acidic protein, GFAP), представляющий собой компонент цитоскелета астроцитов и обнаруживаемый исключительно в центральной нервной системе, является наиболее изученным маркером геморрагического инсульта [33]. Первоначально повышенные концентрации данного маркера были обнаружены в сыворотке крови больных ишемическим инсультом с пиком концентраций на 2–4-й день от дебюта заболевания [34]. Дальнейшие исследования позволили выдвинуть гипотезу о его большей специфичности в отношении геморрагического инсульта, так как стремительно формирующееся ВМК приводит к более быстрому выходу GFAP из астроцитов [9]. Было доказано более быстрое увеличение уровня GFAP в плазме пациентов с ВМК, госпитализированных в течение 6 ч от дебюта заболевания, по сравнению с больными ишемическим инсультом [35].

Позднее установлено, что наиболее точный временной диапазон для дифференцирования ВМК от ишемического инсульта с помощью GFAP составляет 2–6 ч с момента клинического дебюта заболевания [36]. Диагностическая чувствительность GFAP в этом временном отрезке достигает 91%, специфичность ― 97%, отрицательная прогностическая значимость ― 98,4% [37, 38].

Однако, учитывая, что другой астроглиальный белок S100β, ассоциированный преимущественно с ишемическим поражением, также попадает в кровоток при ВМК, вопрос о наиболее достоверном временном окне для дифференциации ВМК и ишемического инсульта остаётся открытым [15]. Несмотря на определённые успехи в идентификации GFAP как биомаркера инсульта, в упомянутом ранее систематическом обзоре T. Monbailliu и соавт. [8] отрицалась также способность GFAP отличать ишемическое поражение мозга от геморрагического. Применение GFAP как биомаркера инсульта может быть также ограничено его экспрессией при других поражениях мозга, например при черепно-мозговой травме или глиобластоме [39, 40]. Тем не менее GFAP является многообещающим маркером инсульта, ценность которого будет повышаться при условии его включения в мультимаркерные панели [9]. Одной из таких панелей можно считать комбинацию GFAP с убиквитин карбокси-концевой гидролазой L1 (ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1, UCH-L1). Панель GFAP/UCH-L1 была апробирована на образцах крови пациентов с инсультом, полученных в течение 4–6 ч от дебюта заболевания. Концентрации обоих маркеров были выше у пациентов с ВМК по сравнению с ишемическим инсультом (AUC 0,87) [41].

Для дифференцирования геморрагического и ишемического типов инсульта были исследованы ми-РНК-124-3р и ми-РНК-16: отмечено, что самый высокий уровень ми-РНК-124-3p в плазме пациентов с ВМК приходится на первые 6 ч после появления симптомов заболевания с последующим его снижением. Напротив, наиболее высокие концентрации ми-РНК-16 наблюдались у пациентов с ишемическим инсультом, поступивших в более поздние сроки от дебюта заболевания (6–24 ч), по сравнению с пациентами с ВМК. Таким образом, ми-РНК-123-3р и ми-РНК-16 могут быть потенциальными дифференциальными маркерами ишемического инсульта и ВМК в течение острого периода заболевания [42].

Маркеры геморрагической трансформации

MMP-9, связанный с нарушением проницаемости эндотелия сосудов и гибелью нейронов, является наиболее широко изученным биомаркером риска геморрагической трансформации инфаркта мозга. Подчёркнута также особая роль MMP-9 в процессах сосудистого ремоделирования в последующих восстановительных периодах [43, 44]. Показано, что концентрация ММР-9 в плазме, превышающая 140–180 нг/мл в первые сутки ишемии мозга, ассоциирована с развитием геморрагической трансформации независимо от причины ишемии (отрицательное прогностическое значение 97%). При этом корреляции между уровнем ММР-9 и объёмом геморрагической трансформации не обнаружено [43, 44].

Широкое применение тромболитической терапии придаёт бóльшую актуальность изучению ММР-9. Показано, что тромболитическая терапия при повышенных плазменных концентрациях ММР-9 способствует дополнительному повреждению базальной мембраны сосудов мозга и выходу крови. Исследование ММР-9 до и через 24 ч после проведения тромболитической терапии у 327 пациентов с ишемическим инсультом показало прямую корреляцию между уровнем биомаркера и развитием ВМК [45]. Аналогичные результаты получены при проведении механической тромбэкстракции [46]. Таким образом, исследование ММР-9 может быть актуально при планировании реперфузионных методов лечения [45, 46].

В недавно опубликованном метаанализе подтверждена высокая чувствительность ММР-9 (84,9%) в прогнозировании риска геморрагической трансформации перед проведением тромболитической терапии. Общая частота ложноположительных результатов при этом составила 18% [47].

Проведённый систематический анализ также подтвердил способность данного маркера различать ишемическое поражение мозга от инсультоподобных состояний, однако разницы между группами ишемического инсульта, ВМК и здоровыми добровольцами не обнаружено [8].

Улучшение диагностических и прогностических характеристик ММР-9 было получено при его совместном применении с другими сосудистыми маркерами. Так, например, биопанель ММР-9 / клеточный фибронектин (c-Fn) способна прогнозировать риск геморрагической трансформации с чувствительностью 87% и специфичностью 90% [5].

Прогностические маркеры

Маркер лёгкой цепи нейрофиламента (neurofilament light chain, NfL) связан с нейроаксональным поражением в центральной и периферической нервной системе [48]. Уровни NfL увеличиваются в первую неделю после ишемического инсульта, коррелируя с объёмом инфаркта мозга по данным МРТ, и обладают лучшей прогностической способностью в остром и раннем восстановительном периодах. Кроме того, высокие уровни NfL ассоциируются с повторными ишемическими поражениями головного мозга в течение 6 мес и значимыми функциональными ограничениями (≥3 баллов по модифицированной шкале Рэнкина (modified Rankin Scale, mRS) [48, 49]. Прогностическая способность NfL может быть улучшена за счёт комбинации с другими количественными показателями, такими как шкала оценки тяжести неврологической симптоматики в остром периоде ишемического инсульта для планирования тромболитической терапии (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS), гипергликемия и изменения белого вещества на МРТ [50].

В качестве маркеров неблагоприятного функционального восстановления в течение 3 мес после ишемического инсульта изучены также показатели воспаления (ферритин, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли, С-реактивный белок), сердечные (NT-proBNP и MR-proANP) и гемостатические (фибриноген и D-димер) маркеры, тау-белок, Р-селектин и гомоцистеин. Высокие концентрации данных показателей были ассоциированы со значением mRS >3 [43, 51, 52].

Возможность прогнозирования функционального восстановления была также предположена при изучении циркулирующих нуклеиновых кислот у пациентов с ишемическим инсультом. Обнаружено, что низкий уровень ми-РНК-210 в крови предполагает неблагоприятный функциональный исход после ишемического инсульта (mRS>2). Прогностическая способность данного маркера оценивается как умеренная (чувствительность 83,7%, специфичность 50,7%, AUC 0,65) [53].

Повышенная экспрессия экзосомальной ми-РНК-134, обнаруженная у пациентов с ишемическим инсультом в течение 24 ч от дебюта заболевания, по сравнению с контрольной группой положительно коррелирует со шкалой NIHSS и объёмом инфаркта по данным МРТ головного мозга. При этом отмечена положительная корреляционная связь между уровнем ми-РНК-134 и повышенной экспрессией С-реактивного белка и интерлейкина-6, что подтверждает их прогностический потенциал [54].

Указанные биомаркеры могут быть потенциально применимы для расчёта индивидуальных физических нагрузок при планировании восстановительного лечения после инсульта, однако исследований на эту тему нами не обнаружено.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время диагноз инсульта основывается на клиническом обследовании и методах нейровизуализации, однако для перехода на качественно новый уровень диагностики крайне важно оценивать не только функциональные и морфологические нарушения, но и фиксировать различные биохимические и молекулярные изменения в веществе головного мозга, возникающие в первые часы заболевания, во время и после реперфузионной терапии, а также при проведении восстановительного лечения.

Биомаркеры крови являются перспективным направлением для оптимизации текущего диагностического сценария при инсульте, что подтверждается растущим количеством исследований и публикаций на эту тему. Тем не менее существует ряд значимых ограничений, препятствующих скорому внедрению биомаркеров инсульта в клиническую практику. Так, среди основных ограничений клинического применения биомаркеров в диагностике ишемического инсульта J. Kamtchum-Tatuene и G.C. Jickling [5] выделяют:

1) различный объём, продолжительность и локализацию церебральной гипоперфузии, влияющие на экспрессию разных маркеров (нейрональных, нейроглиальных, сосудистых) и функциональный прогноз;

2) разнообразие патогенетических подтипов ишемического инсульта с характерным биохимическим профилем;

3) несоответствие концентрации биомаркера в крови объёму и тяжести инфаркта мозга в связи с наличием гематоэнцефалического барьера: отмечается, что даже при нарушенной проницаемости барьера возникшая гипоперфузия может препятствовать проникновению биомаркеров в кровь;

4) наличие сопутствующей церебральной сосудистой и несосудистой патологии, способствующей формированию аналитической кросс-реактивности;

5) нерепрезентативность выборок в проведённых ранее исследованиях [5].

Кроме того, маркеры церебральной ишемии могут иметь недостаточную диагностическую специфичность, повышаясь в случае ряда состояний, клинически имитирующих инсульт.

Таким образом, можно сформулировать характеристики «идеального» биомаркера инсульта, включающие высокие показатели диагностической чувствительности и специфичности, способность дифференцировать геморрагический и ишемический инсульт, способность к раннему и стабильному высвобождению сразу после инсульта, прогностическую способность, быструю измеримость с возможностью переноса технологии в экспресс-формат [9].

В целом, опираясь на ранее проведённые исследования, можно заключить, что любая дифференциальная информация об объёме, локализации, времени и типе инсульта является трудно доказуемой только на основании концентрации биомаркеров крови. Именно поэтому основной ролью биомаркеров инсульта на данный момент следует считать дополнение существующих стандартных методов диагностики. Авторы большинства приведённых в настоящем обзоре исследований, метаанализов и систематических обзоров сходятся во мнении, что единичные биомаркеры не имеют достаточных для клинического применения уровней чувствительности и специфичности, поэтому всё большую актуальность приобретает разработка мультимаркерных панелей.

Следует также отметить важность корректного проведения трансляционных и клинических исследований. Чтобы добиться успешного перевода в клиническое русло, крайне важно учитывать аспекты дизайна и контроля качества в исследованиях на животных. Необходимо изучение и сравнение экспрессии маркеров на нескольких моделях инсульта, наличие чётко обоснованного дизайна и применение адекватных статистических методов. При этом многие биомаркеры, показавшие большой потенциал на животных моделях (сигнальные пептиды, хемокины, дельта катенин, UCH-L1 и др.), ещё не были подробно изучены у пациентов с инсультом [6].

Отдельной линией в настоящем обзоре обозначена возможность изучения биомаркеров инсульта при проведении нейрореабилитационных мероприятий, в первую очередь для выявления пациентов с высоким восстановительным потенциалом. Отмечено, что прогностическая значимость многих маркеров и их комбинаций до настоящего времени не исследовалась. Более предметные исследования в данном направлении могут быть актуальными для будущего планирования персонализированных реабилитационных программ. Возможными ограничениями в проведении подобных исследований могут стать выборка пациентов и длительность последующего наблюдения [55].

Сравнительно новым направлением является изучение циркулирующих нуклеиновых кислот как биомаркеров инсульта. Быстрая экспрессия в кровь, высокая стабильность и относительная простота измерения создают оптимальные условия для последующего углублённого изучения ми-РНК в качестве биомаркеров инсульта.

Так или иначе, любой изучаемый биомаркер инсульта должен давать ответы на приоритетные клинические вопросы: был ли у пациента инсульт; является ли инсульт ишемическим или геморрагическим; велик ли риск геморрагической трансформации инфаркта мозга; имеет ли пациент достаточный реабилитационный потенциал для проведения персонифицированного восстановительного лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день ни один из биомаркеров инсульта и их панелей, несмотря на очевидную перспективность, не вошёл в рутинную клиническую практику. Очевидно, требуются дальнейшие исследования, прежде чем биомаркеры смогут дополнить стандартные методы диагностики и персонализировать существующие подходы в лечении и реабилитации.

Стоит полагать, что определяющими условиями клинического применения биомаркеров инсульта в будущем станут оптимальные диагностические и аналитические характеристики, а также возможность переноса технологии измерения в экспресс-формат (point of care, POC).

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда. Соглашение № 22-25-20179.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Г.В. Пономарев ― поисково-аналитическая работа, написание и редактирование текста статьи; А.В. Полякова ― написание текста статьи; М.В. Прохорова, И.А. Вознюк ― написание и редактирование текста статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The study was supported by a grant from the Russian Science Foundation. Agreement No. 22-25-20179.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. G.V. Ponomarev ― search and analytical work, writing and editing the text of the article; A.V. Polyakova ― writing the text of the article; M.V. Prokhorova, I.A. Voznyuk ― writing and editing the text of the article. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

About the authors

Grigory V. Ponomarev

I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: grigoryponomarev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6219-8855
SPIN-code: 1143-4227

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Alexandra V. Polyakova

Saint Petersburg institute of emergency care n.a. I.I. Dzhanelidze

Email: polyakova.alexandra@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-6426-3091
SPIN-code: 7714-6154

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Mariia V. Prokhorova

Saint Petersburg institute of emergency care n.a. I.I. Dzhanelidze

Email: airty@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3412-0038
SPIN-code: 9565-1368

Junior Research Associate

Russian Federation, Saint Petersburg

Igor A. Voznjouk

I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; Immanuel Kant Baltic Federal University

Email: voznjouk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0340-4110
SPIN-code: 3340-2897

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg; Kaliningrad

References

Supplementary files