生体は日常様々なストレスに曝露されるが、健常な場合は交感神経系や視床下部－下垂体－副腎系等の一連のストレス応答系が適切に機能することで恒常性が保たれている。一方、過度なストレスやストレスの遷延化は、これらの恒常性維持機構を破綻させることにより情動に影響を及ぼし、精神疾患の発症を助長すると考えられる。我々は以前の研究において、拘束ストレス刺激を負荷したマウスで認められる情動行動の低下が、ストレス負荷24時間前に5-HT1A受容体作動薬を投与することで抑制され、情動的抵抗性が形成されることを見出している。本知見は、ストレスへの適応形成において、5-HT1A受容体が重要な役割を担っている可能性を示唆するものである。また、このストレスへの情動的抵抗性を獲得したマウスの海馬における遺伝子発現の変動についてDNAマイクロアレイを用いて網羅的に解析した結果、白血病阻止因子（leukemia inhibitory factor: LIF）の著明な増加が認められた。LIFは、脳神経細胞の軸索成分であるミエリンの形成を促進する役割を担っていることが明らかにされている。また、ミエリンはオリゴデンドロサイトにより形成され、脳神経伝達の効率や修飾に寄与している。さらに近年、オリゴデンドロサイトおよびミエリンの形成・機能不全が、うつ病などのストレス性精神疾患の病態に関与していることも明らかにされつつある。したがって、LIFがミエリン形成を介して、ストレスに対する適応の形成に深く関与している可能性が考えられる。我々はこれまでに、慢性負荷する拘束ストレス刺激の強度を変えることにより、ストレス刺激が誘発する情動行動の低下が消失するストレス適応モデルマウスと、依然として情動行動の低下を示すストレス非適応モデルマウスを層別作製できることを明らかにしている。本次世代薬理学セミナーでは、これらモデルマウスを用いてストレス適応と5-HT1A受容体を介した髄鞘形成との関連性について検討した研究の成果を紹介し、ストレス性精神疾患の病態解明や新規治療法の開発に向けた今後の展望について考察する。
