Рак шейки матки (РШМ) является основной причиной заболеваемости и смертности у женщин различного возраста вне зависимости от социально- экономического положения разных стран [1]. Главным этиологическим фактором развития РШМ является вирус папилломы человека (ВПЧ), который может передаваться половым путем в среднем в течение первых 3 мес после начала полового дебюта [2].
В последние годы онкологические заболевания имеют тенденцию к "омоложению". В возрастной группе пациенток моложе 30 лет выросла не только заболеваемость, но и смертность. Так, по данным G. Valasoulis и соавт. (2021), за последнее десятилетие у женщин в возрастной группе 15-29 лет наблюдается увеличение заболеваемости в 5,3 раза, а смертность выросла в 2 раза [3]. Это свидетельствует о высокой частоте инфицирования женщин ВПЧ в относительно раннем возрасте, когда эпителий шейки матки особенно тропен к данной инфекции из-за высокого уровня его пролиферативной активности. По данным P.J. Woestenberg и соавт. (2020), 50% инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), в том числе и ВПЧ, диагностируется в возрасте 16-24 лет [4]. В свою очередь, раннее начало половой жизни и наличие нескольких половых партеров создают условия для инфицирования ВПЧ, что увеличивает риск развития РШМ в 22 раза [5]. Таким образом, необходимость своевременного проведения скрининга позволяет выявить поражение шейки матки на ранних этапах его развития.
Проведение скрининговых программ с целью своевременной диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки позволяет, в свою очередь, снизить частоту летальных исходов. Безусловно, одним из важных направлений являются клинические рекомендации, которые, базируясь на многочисленных исследованиях, а также на принципах доказательной медицины, являются руководством к действию для клинициста.
С тех пор как ВПЧ-тестирование с целью скрининга РШМ у женщин в возрасте от 30 до 65 лет было введено в международные клинические рекомендации, тестирование на ВПЧ является основополагающим (первичным) во многих странах мира [6]. Так, G. Ronco и соавт. (2014) провели систематический анализ данных 4 основных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) эффективности скрининга на основе ВПЧ-теста. В исследовании было показано, что вероятность развития РШМ у женщин, к которым применялось только цитологическое исследование, была выше, чем у женщин, которым проводилось ко-тестирование (Пап-тест и ВПЧ-тестирование). Авторы показали, что тестирование на ВПЧ позволяет на 60-70% повысить выявление РШМ по сравнению с цитологическим методом исследования [7].
Следует отметить, что, согласно российским клиническим рекомендациям (2020), цитологическое исследование проводится женщинам в возрасте от 25 до 64 лет [9]. Вместе с тем проведение цитологического исследования возможно у пациенток младше 21 года при половой жизни более 3 лет [8]. В ряде случаев в сложных клинических случаях наряду с цитологическим методом исследования у молодых женщин целесообразно проведение комплексного обследования, включающего ВПЧ-тестирование, расширенную кольпоскопию и современные молекулярно-генетические методы, которые позволят клиницисту правильно поставить диагноз.
Клиническое наблюдение
Пациентка, 19 лет, обратилась в научно-поликлиническое отделение ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России для обследования и при необходимости лечения патологии шейки матки. Жалоб на момент осмотра не предъявляла. Анамнез жизни: половой дебют в 15 лет, имеет 3 половых партнеров. Следует отметить, что барьерные методы контрацепции (презерватив) применяет нерегулярно. Вакцинация против ВПЧ не проводилась. Обращают на себя внимание неоднократные эпизоды вульвовагинального кандидоза, бактериального вагиноза, по поводу которых было рекомендовано этиотропное лечение. Проводимые схемы лечения не выполнялись пациенткой в полном объеме, схема и длительность терапии нарушались, что в итоге приводило к неоднократным повторным рецидивам генитальных инфекций. Семейный и соматический анамнез пациентки не отягощен.
Учитывая данные анамнеза, пациентке по месту жительства было проведено традиционное цитологическое исследование (с окраской по Папаниколау). Полученные образцы с экзо- и эндоцервикса были удовлетворительного качества. Цитологическое заключение - плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени (LSIL).
Пациентке было проведено ВПЧ-тестирование методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ) на 21 генотип (Квант-21, ООО "ДНК-Технология") с определением вирусной нагрузки. Выявлен ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР): 16-й тип в высокой вирусной нагрузке (6,1 log) и 51-й тип (4,1 log) (табл. 1). Пациентка была направлена на расширенную кольпоскопию. Кольпоскопическая картина оценивалась в соответствии с международной классификацией кольпоскопических терминов IFCPC (2017) (табл. 2). По данным расширенной кольпоскопии были выявлены выраженные изменения эпителия шейки матки (рис. 1). Так, шейка матки визуализируется полностью, зона стыка многослойного плоского и цилиндрического эпителия полностью видимая. При проведении пробы с 3% раствором уксусной кислоты визуализируется плотный ацетобелый эпителий, который проявляется быстро, участки нежной мозаики и пунктации на передней и задней губе. Эти же участки на пробе Шиллера - йодонегативны, с четкими контурами. Наряду с кольпоскопией была проведена вагиноскопия. При проведении вагиноскопии изменений эпителия влагалища не выявлено. Учитывая расхождения в результатах комплексного обследования, было проведено дополнительное молекулярно-генетическое исследование.
Таблица 1. Результаты ВПЧ-тестирования: обнаружен ВПЧ 16-го типа в вирусной нагрузке 6,1 log и ВПЧ 51-го типа - 4,1 log. Биоматериал (соскоб)
&hide_Cookie=yes)
Таблица 2. Международная классификация кольпоскопических терминов, согласно рекомендациям, представленным на 16-м Всемирном конгрессе Международной федерации по цервикальной патологии и кольпоскопии (IFCPC) (Орландо, 2017) [10]
&hide_Cookie=yes)
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1. Кольпоскопическая картина
В рамках научно-исследовательской работы нами была проведена динамическая интегральная оценка индекса риска прогрессии поражения шейки матки путем определения экспрессии генов мРНК. Изучение молекулярно-генетических маркеров представляет огромный интерес как с научной, так и с клинической точки зрения. Показатель больше 50 баллов свидетельствует о тяжелом ВПЧ-ассоциированном поражении шейки матки и высоком риске прогрессии патологического процесса. Оценка индекса риска прогрессии у пациентки составила 38 баллов, что оценивалось как низкий риск прогрессии LSIL в НSIL (плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени).
Принимая во внимание вышеизложенные данные, пациентке проведена прицельная многофокусная биопсия шейки матки радиоволновым методом на аппарате Surgitron. Биоптаты шейки матки взяты с наиболее измененных участков эпителия шейки матки и отправлены в 1-е патологоанатомическое отделение ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России для морфологического и иммуногистохимического исследований с определением маркеров р16 и Ki67. Следует отметить, что p16ink4a представляет собой протеин, участвующий в контроле клеточного цикла. Ki-67 - маркер клеточной пролиферации [11]. По данным морфологического исследования - биоптаты шейки матки представлены переходной зоной, покрытой многослойным плоским эпителием с дистрофическими изменениями, выраженным дискариозом эпителиоцитов в 1/2 эпителиального пласта на одном из участков по поверхности переходной зоны, выраженной лимфоидной инфильтрацией лимфоцитами в подэпителиальной строме, отшнуровкой акантотических участков. Гистологическое заключение - плоскоклеточное интраэпителиальное поражение умеренной степени тяжести (CIN II) на фоне хронического цервицита. По данным иммуногистохимического исследования биомаркеров р16 и Ki67, обнаружена выраженная ядерная экспрессия р16 в эпителиоцитах с признаками дискариоза в 1/2 эпителиального пласта, также отмечается положительная экспрессия Ki-67 в тех же клетках, что подтверждает гистологический диагноз HSIL (CIN II).
Руководствуясь российскими и международными клиническими рекомендациями, пациентке был рекомендован динамический контроль состояния шейки матки с последующим визитом через 6 мес ввиду молодого возраста, высокого процента самоэлиминации ВПЧ в данной возрастной группе, низкого риска, по данным оценки индекса риска прогрессии поражения.
При повторном обращении, по данным клинико-лабораторных методов исследования, был выявлен 16-й тип ВПЧ с повышением вирусной нагрузки с 6,1 до 8,6 log. При повторном определении индекса риска прогрессии поражения данный показатель составил 100 баллов, что соответствует очень высокому риску прогрессии плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки (SIL).
Таким образом, учитывая персистенцию 16-го типа ВПЧ, нарастание его вирусной нагрузки и высокий интегральный индекс прогрессии поражения шейки матки пациентке рекомендована активная тактика ведения. Была выполнена петлевая эксцизия шейки матки радиоволновым методом с последующим выскабливанием цервикального канала. Операция протекала без осложнений. Конус и соскоб были направлены на гистологическое исследование. Пациентке были даны рекомендации в послеоперационном периоде.
По данным гистологического заключения конуса шейки матки обнаружен HSIL (цервикальная интраэпителиальная неоплазия высокой степени тяжести CIN III) на фоне хронического цервицита. Соскоб цервикального канала представлен фрагментами цервикального эпителия, эндометрий фазы пролиферации. В соскобе цервикального канала патологии не выявлено. Ткань конуса шейки матки частично покрыта многослойным плоским эпителием с нарушением стратификации более чем на 2/3 эпителиального пласта с наличием полиморфизма и митозов. В крае резекции - без опухолевой ткани (рис. 2).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 2. Гистологические препараты конуса шейки матки, окрашенные гематоксилином и эозином
Через 6 мес после процедуры петлевой электроэксцизии у пациентки была повторно взята жидкостная цитология, проведено ВПЧ-тестирование. По результатам обследования обнаружено значительное снижение вирусной нагрузки ВПЧ ВКР 16-го типа до 4,5 log; по данным цитологического исследования - у пациентки не обнаружено атипичных клеток эпителия шейки матки, что соответствует по классификации Bethesda заключению NILM. По данным оценки индекса риска прогрессирования - риск прогрессии приравнивался к минимальному (5 баллов).
Пациентке даны рекомендации: использование барьерных методов контрацепции с целью предотвращения заболеваемости генитальными инфекциями, создающими неблагоприятный фон для повышения риска инфицирования ВПЧ; проведение вакцинации от ВПЧ четырехвалентной вакциной для снижения риска развития рецидива CIN.
Заключение
Таким образом, данный клинический случай демонстрирует целесообразность проведения комплексного обследования пациенток раннего репродуктивного возраста. Несмотря на частую самоэлиминацию ВПЧ в данной возрастной группе, в определенных случаях, особенно при раннем половом дебюте, частой смене половых партеров, отсутствии контрацепции, необходим тщательный контроль состояния шейки матки, и при выявлении по данным комплексного клинико-лабораторного обследования длительной персистенции ВПЧ ВКР, при гистологически подтвержденном HSIL необходимо использовать хирургические методы лечения с последующим динамическим наблюдением. Весьма важна разъяснительная работа с пациенткой по проблеме профилактики РШМ.
Литература
1. Desta M., Getaneh T., Yeserah B., Worku Y., Eshete T., Birhanu M.Y., Yeshitila Y.G. Cervical cancer screening utilization and predictors among eligible women in Ethiopia: A systematic review and meta-analysis // PloS one. 2021. Vol. 16, N 11. P. e0259339.
2. Okunade K.S. Human papillomavirus and cervical cancer // Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2020. Vol. 40, N 5. P. 602-608.
3. Valasoulis G., Pouliakis A., Michail G., Daponte A.I., Galazios G., Panayiotides I. G., Daponte A. The Influence of Sexual Behavior and Demographic Characteristics in the Expression of HPV-Related Biomarkers in a Colposcopy Population of Reproductive Age Greek Women // Biology. 2021. Vol. 10, N 8. P. 713.
4. Woestenberg P.J., King A.J., van Benthem B.H.B., Donken R., Leussink S., van der Klis F.R.M., de Melker H.E., van der Sande M.A.B., Hoebe C.J.P.A., Bogaards J.A. Bivalent vaccine effectiveness against anal human papillomavirus positivity among female sexually transmitted infection clinic visitors in the Netherlands // The Journal of infectious diseases. 2020. Vol. 221, N 8. P. 1280-1285.
5. Ашрафян Л.А. Научное будущее и четкая нравственная позиция // Медицинский оппонент. 2019, №. 3. С. 22-25.
6. Castanon A., Tataru D., Sasieni P. Survival from cervical cancer diagnosed aged 20-29 years by age at first invitation to screening in England: population-based study // Cancers. 2020. Vol. 12, N 8. P. 2079.
7. Liverani C.A., Di Giuseppe J., Giannella L., Delli Carpini G., Ciavattini A. Cervical cancer screening guidelines in the postvaccination era: review of the literature // Journal of Oncology. 2020. Vol. 2020.
8. Kong Y., Zong L., Yang J., Wu M., Xiang Y. Cervical cancer in women aged 25 years or younger: a retrospective study // Cancer management and research. 2019. Vol. 11. P. 2051.
9. Клинические рекомендации "Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки" / Российское общество акушеров-гинекологов и Общероссийская общественная организация общество специалистов по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы" (РОСОРС). Москва, 2020. 59 с.
10. Mayeaux Jr. E. J., Novetsky A. P., Chelmow D., Garcia F., Cho- ma K., Liu A.H., Huh W.K. ASCCP colposcopy standards: colposcopy quality improvement recommendations for the United States // Journal of lower genital tract disease. 2017. Vol. 21, N 4. P. 242.
11. Bruno M.T., Scalia G., Cassaro N., Boemi S. Multiple HPV 16 infection with two strains: a possible marker of neoplastic progression // BMC cancer. 2020. Vol. 20. P. 1-7.