Математическая модель достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом «Первично-операбельный HER2-позитивный рак молочной железы»

Введение

По данным N.N. Semsarzadeh, K.K. Tadisina, J. Maddox и соавт. (2015), рак молочной железы (РМЖ) — наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин [1]. В исследовании H. Suh, A.Y. Lee, E.J. Park и соавт. (2016) “Negative pressure wound therapy on closed surgical wounds with dead space: animal study using a swine model” доказано, что каждая восьмая женщина в мире заболевает РМЖ в различных возрастных промежутках [2][3][4]. В зависимости от биологического подтипа опухоли РМЖ подразделяется на люминальный А и В, HER2-позитивный и трижды негативный. HER2-позитивный тип роста характеризуется отсутствием рецепторов к эстрогену и прогестерону и гиперэкспрессией HER2/Neu [5][6][7]. Данный подтип РМЖ наиболее часто встречается в возрасте от 40 до 50 лет [9][10][11][12]. В плане комбинированного лечения больным с данным биологическим подтипом необходимо проведение химиотерапии с трастазумабом [13][14]. Однако на данный момент отсутствует соответствующая модель прогнозирования эффективности такого лечения для пациентов с этим биологическим подтипом [15].

Цель исследования: разработать математическую модель и программу для ЭВМ для расчета достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом первично-операбельного HER2-позитивного РМЖ.

Материалы и методы

На базе Самарского областного клинического онкологического диспансера выполнено спланированное ретроспективное исследование результатов комбинированного лечения 103 больных с диагнозом первично-операбельного HER2-позитивного РМЖ. Возраст пациентов был от 39 до 52 лет, средние значения 48,18 ± 4,21 года. У 87 (84,47 %) больных диагностирована 2-я стадия заболевания по системе TNM, у 16 (15,53 %) — 3-я стадия. При анализе уровня экспрессии Ki-67 в опухолевой ткани у 60 (58,25 %) пациентов превышал 20 %, менее 20 % был у 43 (41,75 %) человек. В предоперационном периоде больным проведено от 4 до 8 курсов химиотерапии.

Для определения ответа опухоли на неоадъювантную терапию проводилось гистологическое исследование опухолевой ткани с оценкой достижения полного морфологического регресса, который, по данным источников литературы, коррелирует с показателями общей выживаемости у больных с диагнозом РМЖ. Для построения математической модели проведен поиск статистически значимых предикторов, влияющих на достижение полного морфологического регресса в результате неоадъювантной химиотерапии трастазумабом.

Для создания математической модели использовалась множественная линейная регрессия, которая подра­зумевает, что зависимая переменная представляет собой функцию независимых переменных: L = P₀ + P₁Х₁ + P₂Х₂ + … + P_nХ_n, где L — зависимая переменная, P₀ — константа, P₁, P₂, …, P_n — коэффициенты регрессии,
Х₁, Х₂, …, Х_n — предикторы.

Для оценки вероятности достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом РМЖ после неоадъювантной терапии была создана модель бинарной логистической регрессии, в которой возможно исследовать зависимость дихотомической переменной от ряда предикторов.

Стартовая модель логистической регрессии имеет вид: A = 1 / (1 + е^–L), где A — вероятность того, что произойдет интересующее событие, е = 2,71 (основание натуральных логарифмов), L — формула множественной линейной регрессии.

Для определения статистически значимых предикторов использовался результат лечения 103 больных с диагнозом HER2-позитивного РМЖ, которым проводилась неоадъювантная химиотерапия. Результаты кодировались следующим образом: достигнут полный морфологический регресс — 1; полный морфологический регресс не достигнут — 0. В математическую модель вошли предикторы: возраст пациента, размер молочной железы, гистологическая форма рака молочной железы, гистологическая дифференцировка опухоли, размер первичной опухоли, поражение регионарных лимфоузлов, уровень экспрессии Ki-67, число курсов химиотерапии, уровень экспрессии тимидинфосфорилазы в цитоплазме опухолевой клетки, уровень экспрессии EGFR1, уровень экспрессии VEGFR-2.

Результаты и обсуждение

В исследовании математическая модель построена в модуле логистической регрессии по алгоритму Вальда. Проводилось пошаговое исключение предикторов в программе SPSS 10.0. Изначально брались в расчет одиннадцать предикторов, после чего они ранжировались и пошагово исключались в соответствии с их вкладом в модель.

В результате была получена модель, включающая четыре наиболее значимых предиктора (Х1–Х3), влияющих на эффективность химиотерапии: X₁ — уровень экспрессии EGFR1 в биопсийном материале опухолевой ткани; X₂ — уровень экспрессии тимидинфосфорилазы в цитоплазме опухолевой клетки в биопсийном материале; X₃ — уровень экспрессии Ki-67; X₄ — уровень экспрессии VEGFR-2.

Параметры математической модели для достижения полного морфологического регресса неоадъювантной химиотерапии у больных с диагнозом HER2-позитивного РМЖ представлены в таблице 1.

Таблица 1. Параметры математической модели для достижения полного морфологического регресса неоадъювантной химиотерапии у больных с диагнозом HER2-позитивного РМЖ
Table 1. Model values of achieved complete morphological regression under neoadjuvant chemotherapy for HER2-positive BC

Проведена проверка значимости предикторов на основании алгоритма Вальда, в результате чего установлено, что все четыре предиктора статистически отличались от 0, при этом число степеней свободы в данном случае соответствовало 1.

Таким образом, итоговый вид математической модели по расчету достижения полного морфологического регресса в результате неоадъювантной химиотерапии выглядит следующим образом:

А = 1 / (1 + 2,71^–L) ,

где L = 5,38 — 11,2X₁ + 5,98X₂ + 12,4Х₃ — 5,39X₄.

Порог отсечения для математической модели состав­ляет 0,5. При результатах А ≥ 0,5 — высокая вероятность достижения полного морфологического регресса, при А < 0,5 — низкая вероятность достижения полного морфологического регресса.

У 103 пациентов на основании расчетов математичес­кой модели можно было прогнозировать следующее: у 25 из них эффективность подтверждена по данным гистологического исследования, у 23 пациентов истинно положительный результат — ИПР, оставшиеся 2 составили ложноположительный результат (ЛПР). Отсутствие полного морфологического регресса зафиксировано в 78 наблюдениях, из них у 5 пациентов по данным гистологического исследования ложноотрицательный результат — ЛОР, у остальных 73 истинно отрицательный результат — ИОР. Рассчитаны показатели информативности математической модели при точке отсечения 0,5.

Чувствительность = (ИПР / (ИПР + ЛОР)) × 100 = 23 / (23 + 2) × 100 = 92 %.

Специфичность = (ИОР / (ИОР + ЛПР)) × 100 = 73 / (73 + 2) × 100 = 97,33 %.

Точность = ((ИПР + ИОР) / (ИПР + ЛПР + ЛОР + ИОР)) × 100 = (23 + 73) / (23 + 3 + 5 + 73) × 100 = 93,21 %.

При точке отсечения, равной 0,5, математической моделью верно определена вероятность достижения полного морфологического регресса в 93,88 % случаев.

На основании данной математической модели была разработана и интегрирована в клиническую практику компьютерная программа, позволяющая рассчитать вероятность достижения полного морфологического регресса после неоадъювантной химиотерапии у больных с диагнозом HER2-позитивного РМЖ (рис. 1).

Рисунок 1. Расчет достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом первично-операбельного рака молочной железы с рецепторами эпидермального фактора роста после неоадъювантной химиотерапии
Figure 1. Modelling of complete morphological regression in primary operable EGFR-expressing BC under neoadjuvant chemotherapy

При использовании математической модели компьютерная программа определяет вероятность достижения полного морфологического регресса после нео­адъювантной химиотерапии у больных с диагнозом HER2-позитивного РМЖ. При проведении расчетов были получены значения от 0 до 1. Компьютерная программа выдает два варианта решения в зависимости от полученных значений: высокую либо низкую вероятность достижения полного морфологического регресса.

Программа для ЭВМ «Расчет достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом «Первично-операбельный рак молочной железы с рецепторами эпидермального фактора роста» после неоадъювантной химиотерапии» запатентована в Федеральной службе по интеллектуальной собственности (Роспатент) (Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ № 2017660827 от 27.09.2017).

Прогнозирование эффективности лечения с персонифицированным подходом для каждого пациента по данным многочисленных современных исследований является наиболее актуальной задачей современной онкологии [3][7][14][15]. Решение данной задачи позволит существенно повысить эффективность лечения, оптимизируя экономические затраты [6][14].

По данным проведенного исследования можно считать, что разработанная программа обеспечивает автоматизацию и систематизацию расчета достижения полного морфологического регресса до проведения неоадъювантной таргетной химиотерапии и может быть использована в клинической практике для составления оптимальной схемы лечения пациентов с диагнозом первично-операбельного HER2-позитивного РМЖ.

Заключение

Таким образом, разработанная в условиях Самарского областного клинического онкологического диспансера математическая модель и компьютерная программа для ЭВМ при высоких диагностических значениях чувствительности 92 %, специфичности 97,33 % и точности 93,21 % позволяет рассчитать риск достижения полного морфологического регресса до проведения нео­адъювантной химиотерапии. В результате данная разработка дает возможность правильно подобрать схему лечения больных с диагнозом первично-операбельного HER2-позитивного РМЖ.