«Жидкая биопсия» при опухолях мозга: состояние проблемы

Возможности традиционных методов диагностики (лучевой и морфологической) опухолей мозга на сегодняшний день практически исчерпаны. Они доступны и наглядны, но имеют ряд недостатков: риск субъективизма при оценке изображений и микроскопической картины, ограниченные возможности существующей аппаратуры, необходимость использования инвазивных методик для получения материала. Кроме того, они не дают возможности индивидуализировать методы лечения, которые становятся доступны по мере углубления знаний о молекулярногенетических особенностях опухолей. В последние годы разрабатывают метод «жидкой биопсии», который основан на определении клеток или других компонентов опухоли в биологических жидкостях. Этот метод показал свою информативность при ряде злокачественных опухолей внутренних органов. С его помощью удается идентифицировать генотип опухоли и на этой основе индивидуализировать процесс лечения, а также оценить его эффективность. Процесс поиска методов и разработки методик неинвазивной уточненной диагностики генотипов опухолей мозга в настоящее время находится в стадии развития. При помощи определения специфичных для каждой опухоли маркеров в периферической крови и спинномозговом ликворе уже сегодня можно идентифицировать наличие и состояние критически важных для глиом генов IDH1 и MGMT и приступить к решению проблемы индивидуализации терапии.

1. Mazzucchelli R., Colanzi P., Pomante R., Muzzonigro G., Montironi R. Prostate tissue and serum markers. Adv Clin Pathol 2000;4(3):111–20. PMID: 11080790.

2. Ruibal-Morell A. CEA serum levels in non-neoplastic disease. Int J Biol Markers 1992;7(3):160–6. PMID: 1431339.

3. Ballehaninna U.K., Chamberlain R.S. Serum CA 19-9 as a biomarker for pancreatic cancer а comprehensive review. Indian J Surg Oncol 2011;2(2):88–100. PMID: 22811878.

4. Wanebo H.J., Rao B., Pinsky C.M., Hoffman R.G., Stearns M., Schwartz M.K., Oettgen H.F. Preoperative carcinoembryonic antigen level as a prognostic indicator in colorectal cancer. N Engl J Med 1978;299(9):448–51. doi: 10.1056/NEJM197808312990904.

5. Vogelstein B., Papadopoulos N., Velculescu V.E., Zhou S., Diaz L.A., Kinzler K.W. Cancer genome landscapes. Science 2013;339(6127):1546–58. doi: 10.1126/science.1235122.

6. Li M., Chen W.D., Papadopoulos N., Goodman S.N., Bjerregaard N.C., Laurberg S., Levin B., Juhl H., Arber N., Moinova H., Durkee K., Schmidt K., He Y., Diehl F., Velculescu V.E., Zhou S., Diaz L.A. Jr, Kinzler K.W., Markowitz S.D., Vogelstein B. Sensitive digital quantification of DNA methylation in clinical samples. Nat Biotechnol 2009;27(9):858–63. doi: 10.1038/nbt.1559.

7. Fleischhacker M., Schmidt B. Circulating nucleic acids (CNAs) and cancer – a survey. Biochim Biophys Acta 2007;1775(1):181–232. PMID: 17137717.

8. Alix-Panabieres C., Schwarzenbach H., Pantel K. Circulating tumor cells and circulating tumor DNA. Annu Rev Med 2012;6(3–4):199– 215. doi: 10.1146/anurev-med-062310-094219.

9. Dawson S.J., Tsui D.W., Murtaza M. Analysis of circulating tumor DNA to monitor metastatic breast cancer. N Engl Med 2013;368:1199– 209. doi: 10.1056/NEJMoa1213261.

10. Oxnard G.R., Paweletz C.P., Kuang Y., Mach S.L., O’Connell A., Messineo M.M., Luke J.J., Butaney M., Kirschmeier P., Jackman D.M., Jänne P.A. Noninvasive detection of response and resistance in EGFR-mutant lung cancer using quantitative nextgeneration genotyping of cell-free plasma DNA. Clin Cancer Res 2014;20(6):1698–705. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2482.

11. Sorensen B.S., Wu L., Wei W., Tsai J., Weber B., Nexo E., Meldgaard P. Monitoring of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor-sensitizing and resistance mutations in the plasma DNA of patients with advanced non-small cell lung cancer during treatment with erlotinib. Cancer 2014;120:3896–901. doi: 10.1002/cncr.28964.

12. Schrappe M. Detection and management of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2014;2014(1):244–9. doi: 10.1182/asheducation-2014.1.244.

13. Cheng C., Omura-Minamisawa M., Kang Y., Hara T., Koike I., Inoue T. Quantification of circulating cell-free DNA in the plasma of cancer patients during radiation therapy. Cancer Sci 2009;100(2):303–9. doi: 10.1111/j.1349-7006.2008.01021.x.

14. Diehl F., Schmidt K., Choti M.A., Romans K., Goodman S., Li M., Thornton K., Agrawal N., Sokoll L., Szabo S.A., Kinzler K.W., Vogelstein B., Diaz L.A. Jr. Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics. Nature Med 2008;14(9):985–90. doi: 10.1038/nm.1789.

15. Lo Y.M., Leung S.F., Chan L.Y., Chan A.T., Lo K.W., Johnson P.J., Huang D.P. Kinetics of plasma Epstein–Barr virus DNA during radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res 2000;60(9):2351–5. PMID: 10811107.

16. Peca C., Pacelli R., Elefante A., Del Basso De Caro M.L., Vergara P., Mariniello G., Giamundo A., Maiuri F. Early clinical and neuroradiological worsening after radiotherapy and concomitant temozolomide in patients with glioblastoma: tumour progression or radionecrosis? Clin Neurol Neurosurg 2009;111(4):331-4. doi: 10.1016/j.clineuro.2008.11.003.

17. Neagu M.R., Huang R.Y., Reardon D.A., Wen P.Y. How treatment monitoring is influencing treatment decisions in glioblastomas. Curr Treat Options Neurol 2015;17(4):343. doi: 10.1007/s11940-015-0343-8.

18. Frush D.P., Donnelly L.F., Rosen N.S. Computed tomography and radiation risks: what pediatric health care providers should know. Pediatrics 2003;112(4):951–7. PMID: 14523191.

19. Patel A.P., Tirosh I., Trombetta J.J., Shalek A.K., Gillespie S.M., Wakimoto H., Cahill D.P., Nahed B.V., Curry W.T., Martuza R.L., Louis D.N., Rozenblatt-Rosen O., Suvà M.L., Regev A., Bernstein B.E. Single-cell RNA-seq highlights intratumoral heterogeneity in primary glioblastoma. Science 2014;344(6190):1396–401. doi: 10.1126/science.1254257.

20. Mu L., Xu W., Li Q., Ge H., Bao H., Xia S., Ji J., Jiang J., Song Y., Gao Q. IDH1 R132H mutation is accompanied with malignant progression of paired primary recurrent astrocytic tumours. J Cancer 2017;8(14):2704–12. doi: 10.7150/jca.20665.

21. Lee A., Youssef I., Osborn V.W., Safdieh J., Becker D.J., Schreiber D. The utilization of MGMT promoter methylation testing in United States hospitals for glioblastoma and its impact on prognosis. J Clin Neurosci 2018;51(5):85–90. doi: 10.1016/j.jocn.2018.02.009.

22. Adamczyk L.A., Williams H., Frankow A., Ellis H.P., Haynes H.R., Perks C., Holly J.M., Kurian K.M. Current understanding of circulating tumor cells – potential value in malignancies of the central nervous system. Front Neurol 2015;10(6):174. doi: 10.3389/fneur.2015.00174.

23. Ferreira M.M., Ramani V.C., Jeffrey S.S. Circulating tumor cell technologies. Mol Oncol 2016;10(3):374–94. doi: 10.3389/fneur.2015.00174.

24. Pratt E.D., Huang C., Hawkins B.G., Gleghorn J.P., Kirby B.J. Rare cell capture in micro-fluidic devices. Chem Eng Sci 2011;66(7):1508-22. doi: 10.1016/j.ces.2010.09.012.

25. Gao F., Cui Y., Jiang H., Sui D., Wang Y., Jiang Z., Zhao J., Lin S. Circulating tumor cell is a common property of brain glioma and promotes the monitoring system. Oncotarget 2016;7(44):71330–40. doi: 10.18632/oncotarget.11114.

26. Müller C., Holtschmidt J., Auer M., Heitzer E., Lamszus K., Schulte A., Matschke J., Langer-Freitag S., Gasch C., Stoupiec M., Mauermann O., Peine S., Glatzel M., Speicher M.R., Geigl J.B., Westphal M., Pantel K., Riethdorf S. Hematogenous dissemination of glioblastoma multiforme. Sci Transl Med 2014;6(247):247–301. doi: 10.1126/scitranslmed.3009095.

27. Macarthur K.M., Kao G.D., Chandrasekaran S., Alonso-Basanta M., Chapman C., Lustig R.A., Wileyto E.P., Hahn S.M., Dorsey J.F. Detection of brain tumor cells in the peripheral blood by a telomerase promoter-based assay. Cancer Res 2014;74:2152–9. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0813.

28. Sullivan J.P., Nahed B.V., Madden M.W., Oliveira S.M., Springer S., Bhere D., Chi A.S., Wakimoto H., Rothenberg S.M., Sequist L.V., Kapur R., Shah K., Iafrate A.J., Curry W.T., Loeffler J.S., Batchelor T.T., Louis D.N., Toner M., Maheswaran S., Haber D.A. Brain tumor cells in circulation are enriched for mesenchymal gene expression. Cancer Discov 2014;4(11):1299–309. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0471.

29. Lohr J.G., Adalsteinsson V.A., Cibulskis K., Choudhury A.D., Rosenberg M., Cruz-Gordillo P., Francis J.M., Zhang C.Z., Shalek A.K., Satija R., Trombetta J.J., Lu D., Tallapragada N., Tahirova N., Kim S., Blumenstiel B., Sougnez C., Lowe A., Wong B., Auclair D., Van Allen E.M., Nakabayashi M., Lis R.T., Lee G.S., Li T., Chabot M.S., Ly A., Taplin M.E., Clancy T.E., Loda M., Regev A., Meyerson M., Hahn W.C.4, Kantoff P.W., Golub T.R., Getz G., Boehm J.S., Love J.C. Whole exome sequencing of circulating tumor cells provides a window into metastatic prostate cancer. Nat Biotechnol 2014;32(5):479–84. doi: 10.1038/nbt.2892.

30. Santiago-Dieppa D.R., Gonda D.D., Cheung V.J., Steinberg J.A., Carter B.S., Chen C.C. Extracellular vesicles as a platform for glioma therapeutic development. Prog Neurol Surg 2018;32(5):172–9. doi: 10.1159/000469689.

31. Skog J., Wurdinger T., van Rijn S., Meijer D.H., Gainche L., Sena-Esteves M., Curry W.T. Jr, Carter B.S., Krichevsky A.M., Breakefield X.O. Glioblastoma microvesicles transport RNA and proteins that promote tumour growth and provide diagnostic biomarkers. Nat Cell Biol 2008;10(12):1470–6. doi: 10.1038/ncb1800.

32. Akers J.C., Ramakrishnan V., Kim R., Phillips S., Kaimal V., Mao Y., Hua W., Yang I., Fu C.C., Nolan J., Nakano I., Yang Y., Beaulieu M., Carter B.S., Chen C.C. miRNA contents of cerebrospinal fluid extracellular vesicles in glioblastoma patients. J Neurooncol 2015;123(2):205–16. doi: 10.1007/s11060-015-1784-3.

33. Chen W.W., Balaj L., Liau L.M. BEAMing and droplet digital PCR analysis of mutant IDH1 mRNA in glioma patient serum and cerebrospinal fluid extracellular vesicles. Mol Ther Nucleic Acids 2013;2:e109. doi: 10.1038/mtna.2013.28.

34. Figueroa J.M., Skog J., Akers J., Komotar R., Jensen R., Ringel F., Yang I., Kalkanis S., Thompson R., LoGuidice L., Berghoff E., Parsa A., Liau L., Curry W., Cahill D., Bettegowda C., Lang F.F., Chiocca E.A., Henson J., Kim R., Breakefield X., Chen C., Messer K., Hochberg F., Carter B.S. Detection of wtEGFR amplification and EGFRvIII mutation in CSF-derived extracellular vesicles of glioblastoma patients. Neuro Oncol 2017;19(11):1494–502. doi: 10.1093/neuonc/nox085.

35. Manda S.V., Kataria Y., Tatireddy B.R., Ramakrishnan B., Ratnam B.G., Lath R., Ranjan A., Ray A. Exosomes as a biomarker platform for detecting epidermal growth factor receptor-positive high-grade gliomas. J Neurosurg 2017;128(4):1091–101. doi: 10.3171/2016.11.JNS161187.

36. Akers J.C., Hua W., Li H., Yang Z., Quan K., Zhu W., Li J., Figueroa J., Hirshman B.R., Miller B., Piccioni D., Ringel F., Komotar R., Messer K., Galasko D.R., Hochberg F., Mao Y., Carter B.S., Chen C.C. A cerebrospinal fluid microRNA signature as biomarker for glioblastoma. Oncotarget 2017;8(40):68769–79. doi: 10.18632/oncotarget.18332.

37. Fritz J.V., Heintz-Buschart A., Ghosal A., Wampach L., Etheridge A., Galas D., Wilmes P. Sources and functions of extracellular small RNAs in human circulation. Annu Rev Nutr 2016;36:301–36. doi: 10.1146/annurev-nutr-071715-050711.

38. Shao H., Chung J., Balaj L., Charest A., Bigner D.D., Carter B.S., Hochberg F.H., Breakefield X.O., Weissleder R., Lee H. Protein typing of circulating micro-vesicles allows real-time monitoring of glioblastoma therapy. Nat Med 2012;18(12):1835–40. doi: 10.1038/nm.2994.

39. Wang Y., Springer S., Zhang M., McMahon K.W., Kinde I., Dobbyn L., Ptak J., Brem H., Chaichana K., Gallia G.L., Gokaslan Z.L., Groves M.L., Jallo G.I., Lim M., Olivi A., Quinones-Hinojosa A., Rigamonti D., Riggins G.J., Sciubba D.M., Weingart J.D., Wolinsky J.P., Ye X., Oba-Shinjo S.M., Marie S.K., Holdhoff M., Agrawal N., Diaz L.A. Jr., Papadopoulos N., Kinzler K.W., Vogelstein B., Bettegowda C. Detection of tumorderived DNA in cerebrospinal fluid of patients with primary tumors of the brain and spinal cord. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112(31):9704–9. doi: 10.1073/pnas.1511694112.

40. Huang T.Y., Piunti A., Lulla R.R., Qi J., Horbinski C.M., Tomita T., James C.D., Shilatifard A., Saratsis A.M. Detection of Histone H3 mutations in cerebrospinal fluid-derived tumor DNA from children with diffuse midline glioma. Acta Neuropathol Commun 2017;5(1):28. doi: 10.1186/s40478-017-0436-6.

41. Chen J., Huan W., Zuo H., Zhao L., Huang C., Liu X., Hou S., Qi J., Shi W. Alu methylation serves as a biomarker for non-invasive diagnosis of glioma. Oncotarget 2016;7(18):26099–106. doi: 10.18632/oncotarget.8318.

42. Akers J.C., Ramakrishnan V., Yang I., Hua W., Mao Y., Carter B.S., Chen C.C. Optimizing preservation of extracellular vesicular miRNAs derived from clinical cerebrospinal fluid. Cancer Biomark 2016;17(2):125–32. doi: 10.3233/CBM-160609.

43. Akers J.C., Ramakrishnan V., Nolan J.P., Duggan E., Fu C.-C., Hochberg F.H., Chen C.C., Carter B.S. Comparative analysis of technologies for quantifying extracellular vesicles (EVs) in clinical cerebrospinal fluids (CSF). PLoS One 2016;11(2):e0149866. doi: 10.1371/journal.pone.0149866.