Possibilities of applying antigestagens in therapy

Full Text

Введение

Группой исследователей компании Roussel Uclaf был синтезирован антигестаген (антипрогестин) RU-486, который впоследствии получил международное непантентованное наименование мифепристон [1]. Интерес к мифепристону в профессиональном сообществе не ослабевает с момента его открытия в 1980 г. во Франции [1]. Многолетние исследования мифепристона позволили разработать безопасную и эффективную схему его применения.

В 1988 г. во Франции (через 8 лет после создания) клинически апробировали мифепристон в качестве медикаментозного абортивного средства на ранних сроках беременности. Начиная с 1990 г. мифепристон стали применять в Великобритании, Швеции, США. Однако до сегодняшнего дня окончательно не определены показания для назначения препарата, а исследования по расширению сфер его назначения ведутся низкими темпами. По этой причине первоначальные показания, которые были поданы для лицензирования препарата в США на основании исследований, проведенных в 1994–1995 гг., были ограничены лишь прерыванием беременности на ранних сроках. В России препарат был зарегистрирован в 2005 г. под торговой маркой «Гинестрил» [2].

Фармакокинетика и фармакодинамика мифепристона

Мифепристон (RU486) — это стероидный антигестаген, глюкокортикоидный препарат со слабой антиандрогенной активностью, действует на рецепторном уровне. Ароматический диметиламинофенил боковой цепи в положении 11 стероидного строения определяет антагонистические свойства мифепристона. Для фармакокинетических свойств мифепристона характерно быстрое поглощение, длительный период полураспада — от 25 до 30 часов и микромолярные концентрации в плазме крови после приема дозы. Кинетику мифепристона в сыворотке крови регулирует транспортный белок альфа-1-кислый гликопротеин. Антагонистические свойства мифепристона объясняются низким метаболическим клиренсом, равным 0,55 л/кг/сут, и низким объемом распределения. Кроме того, насыщенная связывающая способность сыворотки альфа-1-кислого гликопротеина обусловлена аналогичными концентрациями мифепристона в плазме после приема одной дозы, превышающей 100 мг. При пероральном приеме мифепристон метаболизируется путем диметилирования и гидроксилирования. Вышеуказанные процессы катализируются ферментом цитохромом Р450 и другими метаболитами, а именно монодиметиламином, дидиметиламином и гидроксилированными метаболитами мифепристона [3].

Метаболические эффекты длительного применения мифепристона изучали в условиях in vivo и in vitro. Оценивали чувствительность мифепристона к инсулину и секреции адипонектина. Исследование функции обмена веществ проводили на биологической модели — мышах, получавших диету с высоким содержанием жиров. При введении мифепристона с кормом отмечалось заметное улучшение чувствительности к инсулину. При этом минимизировалось влияние на печень и уменьшался размер адипоцитов по сравнению с мышами, которые получали только пищу с высоким содержанием жиров. Отмечено значительное увеличение плазменного уровня адипонектина. По результатам исследования сделан вывод, что препарат оказывает противодиабетическое воздействие, обусловленное усилением активности и секреции адипонектина [4].

Механизм действия RU486 связан с воздействием на внутриклеточные рецепторы гормонов (прогестерона и глюкокортикостероидов). На молекулярном уровне наиболее важными характеристиками являются высокое сродство к рецепторам, взаимодействие фениламинодиметиловых групп в 11-бета-позиции конкретного рецепторного связывающего кармана, индуцирование транформационных различий в лигандсвязывающем домене [5].

Метаболизм и фармакокинетические свойства RU486 включают его механизмы энтерогепатической циркуляции, свойства торможения роста раковых клеток, борьбу с инвазивным и метастатическим раком, снижение содержания киназы cdk2, белка bcl-2 и NF-каппа B. Первичный метаболит мифепристона — метапристон — регулирует гетеротипические адгезии клеток на базальной мембране и процессы клеточной миграции, имеет химиопрофилактический потенциал при лечении метастатического рака. Именно вышеуказанные свойства позволяют назначать мифепристон в качестве противоопухолевого препарата при раке молочной железы, менингиоме и глиомной опухоли центральной нервной системы, раке простаты, яичников, раке эндометрия и аденокарциноме желудка [6].

Таким образом, биоэффекты мифепристона и его метаболитов обусловлены их способностью оказывать как антагонистическое, так и агонистическое влияние на рецепторный аппарат гормонозависимых клеток организма. Следовательно, топография точек приложения мифепристона может быть расширена в клинико-экспериментальной перспективе.

Применение мифепристона при экстрагенитальной патологии

Мифепристон (RU486) является первым в своем классе препаратом — антагонистом глюкокортикоидных рецепторов. Он был одобрен в США в 2012 г. для контроля гипергликемии (per os один раз в день) у пациентов с синдромом Кушинга, которым не проводилось хирургического лечения или оно не позволило достигнуть послеоперационной ремиссии. В 38 % случаев у таких пациентов наблюдали снижение диастолического артериального давления. В качестве побочных эффектов отмечались тошнота, усталость, головная боль, гиперплазия эндометрия и гипокалиемия. Применяют высокие дозы мифепристона: начальная доза составляет 300 мг/сут, затем может быть постепенно (каждые 2–4 недели) увеличена до максимальной дозы 1200 мг/сут, но не выше 20 мг/кг/сут. Кроме того, мифепристон оказывает влияние на ряд ферментов цитохрома Р450 и может быть использован в качестве альтернативного препарата для медикаментозного лечения синдрома Кушинга [7].

Мифепристон, вводимый в изотоническом растворе NaCl ежедневно в условиях хронического стресса, нормализовывал содержание прегненолона в надпочечниках и повышал концентрацию кортикостерона в крови и активность первой изоформы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы в печени [8].

Мифепристон при лечении синдрома эндогенного гиперкортицизма в дозах ≥ 600 и ≥ 900 мг/день продемонстрировал высокую эффективность и безопасность в 85 и 35 % случаев соответственно. Таким образом, эскалация дозы мифепристона не вызывает каких-либо значительных биоэффектов [9].

Мифепристон (RU486) применяют в качестве химиопрофилактического средства при метастатическом поражении меланомы B16F10. Его свойства обусловлены способностью к блокированию адгезии B16F10 клеток к фибронектину путем регуляции клеточной экспрессии интегрина α4. Химиопрофилактика возможна путем перорального введения мифепристона в дозах, титруемых индивидуально в зависимости от клинической ситуации. Экспериментальные модели на мышах показали эффективность дозировок 2, 5, 10 или 50 мг/кг/сут в течение 35 дней. Введение высоких доз мифепристона (25, 100, 250 мг/кг/сут) в течение того же срока провоцирует дозозависимое увеличение массы печени. Отдаленные последствия токсичности мифепристона заключаются в его влиянии на систему крови, проявляющемся в изменении количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов [10].

Применение мифепристона в гинекологической практике

Контрацептивный эффект мифепристона

Контрацептивный эффект антигестагенов опосредованно связан с агонистическим воздействием на рецепторы прогестерона в маточных трубах. При блокировке гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси происходит ингибирование овуляции, а в маточных трубах мишенями являются слизистая и мышечная оболочки — изменяется частота колебаний реснитчатого эпителия, сокращаются гладкие миоциты. Такое морфофункциональное состояние маточных труб под влиянием мифепристона предотвращает имплантацию зиготы в случае, если оплодотворение происходит в ампулярной части маточной трубы. Мифепристон в дозе 25 мг применяют в качестве экстренной контрацепции [11].

Использование мифепристона при медикаментозном аборте

В настоящее время медикаментозный аборт признан во всем мире самым эффективным и безопасным методом прерывания нежелательной беременности, в России в 2015 г. опубликованы клинические рекомендации (протокол лечения) «Медикаментозное прерывание беременности», регламентирующие все аспекты этого метода [12]. Исторически это было первое показание для применения мифепристона — в 80-е гг. XX в. изучение препарата проводили на беременных самках животных и, чтобы сертифицировать препарат как можно скорее, использовали высокие дозы мифепристона (600 мг) на сроке гестации менее 63 дней аменореи [13]. Для оптимизации условий применения мифепристона, достижения максимального эффекта, минимизации осложнений, в том числе неуспешного абортивного вмешательства, требующего оперативного завершения, и при опасениях по поводу риска маточного кровотечения препарат использовали на сроке аменореи ≤ 49 дней. Крупномасштабные исследования, проведенные Всемирной организацией здравоохранения, свидетельствуют о том, что мифепристон в дозе 200 мг так же эффективен, как и в дозе 600 мг, но на треть ниже по стоимости [14, 15]. C.L. Li et al. (2015), изучавшие эффективность и безопасность низких доз мифепристона в сочетании с мизопростолом для прерывания ультраранней беременности (аменорея ≤ 35 дней), уменьшали дозы мифепристона со 150 до 50 мг, а затем перорально через 24 ч назначали мизопростол в дозе 200 мкг. Таким образом они выявили, что более низкие дозы мифепристона в сочетании с мизопростолом 200 мкг так же эффективны и безопасны для раннего прекращения беременности, как и более высокие дозы этой комбинации; при этом уменьшалась опасность влагалищных кровотечений и побочных эффектов [16]. Сочетание мифепристона и мизопростола сокращает время завершения медикаментозного аборта и способствует улучшению качества жизни пациенток, перенесших аборт на сроке 14–21 неделя беременности [17].

В случае применения мифепристона для прерывания беременности и отсутствия эффекта возможна пролонгация беременности, если женщина или семейная пара принимает решение об отказе от аборта [18, 19]. Ранее изучали влияние мифепристона (в дозе 25 мг каждые 12 ч в течение 3 дней) на экспрессию белка Е-кадгерина в клетках цитотрофобласта при медикаментозном прерывании беременности. Известно, что Е-кадгерин играет важную роль в имплантации, развитии эмбриона и хориона на ранних сроках беременности. Уровень белка E-кадгерина в ворсинчатом цитотрофобласте клеток в группе мифепристона по сравнению с контрольной группой (вакуумная аспирация содержимого полости матки) оказался достоверно выше [20], что позволило предположить возможность сохранения и вынашивания беременности после применения мифепристона.

Консервативная терапия миомы матки

В последние годы уделяется пристальное внимание «прогестероновой» теории возникновения миомы матки, получены убедительные данные, что прогестерон и его рецепторы в клетках лейомиомы матки вызывают повышение пролиферативной активности [21]. Эту теорию подтверждает эффективное применение препаратов из группы антагонистов прогестерона, или антигестагенов (мифепристона), или селективных модуляторов прогестероновых рецепторов (улипристала ацетат), ингибирующих рецепторы прогестерона, которые находятся в миоматозных узлах, и обеспечивающих уменьшение узлов миомы [22–25].

Улипристала ацетат — селективный модулятор рецепторов прогестерона, зарекомендовал себя не только как компонент комбинированного лечения в дополнение к хирургическому методу (уменьшение объема оперативного вмешательства, снижение риска развития пред- и послеоперационных осложнений), но и как самостоятельный препарат медикаментозного органосохраняющего лечения при назначении в длительном прерывистом режиме. Такой подход обеспечивает существенное уменьшение объема матки и миоматозных узлов [26–29].

Влияние разных доз мифепристона на миому матки

Большое количество публикаций посвящено изучению эффектов мифепристона в разных дозах (от 2,5 до 50 мг в день) на миому матки. Так, M. Engman et al. проанализировали особенности индивидуального ответа на мифепристон, назначаемый в дозе 50 мг через день на 12 недель женщинам с миомой матки до операции, с целью снижения уровня глутатион-s-трансферазы (GSTM1) в миоматозных узлах. Кроме того, авторы предлагают использовать глутатион-s-трансферазу (GSTM1) в качестве биомаркера, характеризующего динамику лечебного воздействия на лейомиому [30]. Лечение мифепристоном не оказывало существенного влияния на экспрессию мРНК в клетках миометрия [31].

Назначение антигестагена в дозе 10 и 25 мг/сут перорально в течение 3 месяцев вызывало облегчение симптомов с 90 % сокращением менструальной кровопотери. Большее уменьшение размеров миомы наблюдали при назначении дозы 25 мг/сут [32].

В сравнительном исследовании трех групп пациенток, получавших или 10 мг мифепристона, или 25 мг мифепристона, или 3,75 мг энантона (синтетический аналог гонадотропин-рилизинг-гормона) в течение 3 месяцев, было подтверждено положительное влияние на узлы миомы и отсутствие отрицательного воздействия на эндометрий в отношении гиперпластических процессов. Кроме того, зафиксирован неизменный уровень кортизола в сыворотке крови при увеличении концентрации сывороточных андрогенов. Биопсия эндометрия не выявила предраковых изменений или изменений митотического индекса [24]. Однако в последующих исследованиях было продемонстрировано подавление мифепристоном миграции раковых клеток эндометрия. Этот эффект достигается благодаря способности мифепристона ингибировать метилирование длинной некодирующей РНК, которая блокирует синтез белка HMGA2 (в последнее время этот белок считают важным опухолевым маркером) и вызывает повышенную экспрессию гена Е-кадгерина, что обеспечивает противоопухолевое действие антигестагенов [25].

В исследовании, посвященном изучению влияния мифепристона на симптомы и размеры миомы (низкие дозы, 50 мг в неделю) в период 6 месяцев, доказано уменьшение среднего объема миомы матки у женщин репродуктивного возраста на 44,57 % (от 204,33 до 113,16 см³). Одновременно продемонстрировано статистически достоверное увеличение среднего содержания гемоглобина с 9,18 до 10,82 г/дл. В отдаленные сроки после прекращения приема препарата наблюдался преходящий подъем среднего уровня трансаминаз (АСТ/АЛТ) спустя полгода от начала приема мифепристона, который вернулся к нормальным значениям через 9 месяцев наблюдения [33]. Интравагинальное введение мифепристона в дозе 10 мг ежедневно в продолжение 3 месяцев не вызывает гиперплазии эндометрия или клеточной атипии, хорошо переносится, уменьшает размеры лейомиомы и улучшает качество жизни пациентов [34].

В другом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании изучали действие мифепристона в существенно меньшей дозе — 5 мг в сутки в сравнении с плацебо в лечении миомы матки в течение 3 месяцев. В группе с применением мифепристона объем узлов миомы уменьшился на 28,5 %, в то время как в контрольной группе (плацебо) произошло увеличение размеров на 1,8 %. Достоверно положительный эффект от приема мифепристона наблюдали в отношении остальных симптомов: снижение интенсивности тазовой боли, боли в прямой кишке, тазового давления, гиперменореи и метроррагии. Аменорея отмечалась в 93,1 и 4,3 % случаев после лечения мифепристоном и плацебо соответственно. Уровень эстрадиола в конце лечения в группах существенно не отличался. Качество жизни достоверно улучшилось по категориям «симптомы» и «активность» в группе мифепристона [35].

В исследовании с применением мифепристона в суточных дозах 10 и 5 мг для лечения миомы матки обнаружен дозозависимый эффект: суточная доза 5 мг в течение 9 месяцев имеет относительно лучший профиль безопасности, чем суточная доза 10 мг [36].

J.L. Carbonell et al. изучали эффективность мифепристона в виде трехмесячной терапии еще меньшими суточными дозами — 2,5 и 5 мг при лечении миомы матки. Спустя 9 месяцев от начала эксперимента авторы проанализировали безопасность препарата на основании частоты и интенсивности побочных эффектов, а также оценили качество жизни пациенток. На момент завершения приема мифепристона побочные эффекты отсутствовали. Частота аменореи была значительно выше в группе с суточной дозой препарата 5 мг; в побочных эффектах мифепристона различий не было. В обеих группах зарегистрировано аналогичное повышение качества жизни [37].

С.А. Леваков и др. исследовали влияние терапии мифепристоном на качество жизни пациенток с миомой матки. Высокая оценка качества жизни и удовлетворенность лечением отмечены у 99,9 % пациенток. Нежелательные явления зафиксированы в 7,1 % случаев, которые не потребовали отмены терапии [38].

Таким образом, мифепристон в малых дозах может быть использован в качестве первичной медикаментозной терапии миомы матки у женщин перименопаузального периода и пациенток молодого возраста, страдающих бесплодием. Другим показанием к назначению мифепристона в малых дозах являются мелкие интрамуральные миомы, которые не могут быть удалены при помощи гистероскопии или лапароскопии из-за угрозы рецидива миомы после прекращения лечения; мифепристон в малых дозах применяют в качестве предоперационной подготовки у пациентов с предоперационной тяжелой анемией и миоматозными узлами больших размеров. Все это способствует избранию щадящей тактики оперативного вмешательства, что составляет принципы функциональной хирургии матки.

Преимущество применения мифепристона заключается в его эффектах в отношении остановки кровотечения, снижения болевых ощущений, размеров опухоли. При этом нежелательные эффекты после приема препарата встречаются редко.

Влияние мифепристона на состояние эндометрия

Говоря об эффектах мифепристона, нельзя не уделить внимание состоянию эндометрия. При использовании мифепристона коротким курсом в дозе 10 мг в сутки интравагинально в течение 3 месяцев не обнаружено изменений толщины и структуры эндометрия [34].

Однако, по данным других авторов, на фоне терапии антигестагенами существует риск возникновения гиперпластических процессов эндометрия. Так, в исследованиях S.M. Grunberg et al., а также P.A. Martineau и M. Levental отмечены случаи утолщения эндометрия при длительном приеме высоких доз мифепристона (200 мг ежедневно) для лечения неоперабельной менингиомы [39, 40]. По данным R.S. Newfield et al., в терапии синдрома Кушинга мифепристоном в дозе 400 мг в сутки в течение 12 месяцев при гистологической верификации подтверждена простая железистая гиперплазия эндометрия без атипии. Гиперплазия регрессировала после завершения терапии мифепристоном [41].

Известно, что гиперпластические эффекты отмечены и при более низких дозах мифепристона. S.H. Eisinger et al. наблюдали простую гиперплазию эндометрия (28 %) у женщин, получавших 5 или 10 мг мифепристона в день в течение 6 месяцев для лечения миомы матки [42]. Данные этого исследования были пересмотрены J. Steinauer, и в 25 % случаев гиперплазия эндометрия была подтверждена исключительно в группе с дозой 10 мг. Никто из пациенток в группе с дозой 5 мг не имел эндометриальной гиперплазии [43].

В исследовании Ю.Э. Доброхотовой и др. пациентки получали мифепристон в качестве монотерапии миомы матки в дозе 50 мг в сутки на протяжении 6 месяцев. По данным эхографии отмечалось увеличение толщины и изменение структуры эндометрия по сравнению с контрольной группой, в эндометрии определялись множественные анэхогенные включения. В связи с подозрением на гиперплазию эндометрия 11 (36,7 %) пациенткам проведена гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием. По данным гистологического исследования определялся пролиферативный эндометрий с кистозным расширением желез, что не является морфологической картиной железистой гиперплазии эндометрия [44].

Таким образом, данные о влиянии мифепристона на эндометрий разноречивы и неоднозначны и зависят от совокупности факторов, в том числе от дозы и длительности терапии.

Заключение

Антигестагенная терапия представляет собой перспективное направление в различных областях медицины, в том числе в гинекологической практике, для разработки которого требуются дальнейшие исследования и многоцентровые наблюдения.

About the authors

Yanina A. Lebedeva

N.I. Pirogov Clinic for Advanced Medical Technologies affiliated with Saint Petersburg State University

Author for correspondence.
Email: doctor.lebedeva2015@yandex.ru

Department of of endocrine gynecology

Russian Federation, Saint Petersburg

Evgeniа B. Troik

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: troik_e@mail.ru

MD, PhD, DSci (Medicine), Professor. The Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences

Russian Federation, Saint Petersburg

Oleg L. Molchanov

Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: moleg700@mail.ru

MD, PhD, DSci (Medicine), Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Yuri N. Fedotov

N .I. Pirogov Clinic for Advanced Medical Technologies affiliated with Saint Petersburg State University

Email: fedotovura@yandex.ru

MD, PhD, DSci (Medicine), the Head of N.I. Pirogov Clinic for Advanced Medical Technologies affiliated with Saint Petersburg State University

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files