Донепезил — наиболее часто используемый препарат из группы ингибиторов холинэстеразы. Он зарегистрирован более чем в 100 странах мира. В 2016 г. в США было выписано более 7 млн рецептов на донепезил, препарат занял 98-е место в рейтинге наиболее часто выписываемых лекарств.
Разработка препарата была начата в 1983 г. японской фармацевтической компанией «Eisai». С 1996 г. донепезил одобрен FDA для лечения болезни Альцгеймера (БА) (препарат Aricept фирмы «Pfizer»). С 1997 г. начал применяться и в Европе. На мировом фармацевтическом рынке донепезил представлен многочисленными дженериками: Аризекс (Индия), Яснал (Словения), Дементис (Греция), Паликсид (Венгрия) и некоторыми другими. В России зарегистрирован единственный препарат донепезила — Алзепил. Препарат производится фирмой «ЭГИС» в Венгрии, выпускается в виде таблеток по 5 и 10 мг.
С 2010 г. в мировой практике для лечения умеренной и тяжелой БА применяется также форма донепезила с замедленным высвобождением в суточной дозе 23 мг [1]. Ведется разработка других форм донепезила для трансдермального [2, 3] и интраназального [4, 5] введения.
В инструкции к применению донепезила прописано единственное показание — БА. В настоящее время он рекомендован к применению при легкой и умеренной деменции [6]. В США, Канаде и Японии он также рекомендован к применению на стадии тяжелой деменции [7]. Применение донепезила при БА наиболее хорошо изучено. Некоторые исследования, продемонстрировавшие его хорошую эффективность при БА, представлены в таблице.
Некоторые исследования, доказывающие эффективность и безопасность применения донепезила
| Год | Страна | Источник | Фаза | Число пациентов | Продолжительность, нед | Доза, мг |
| 1999 | США | [8] | III | 473 | 30 | 5, 10 |
| 1999 | Европа | [9] | III | 818 | 24 | 5, 10 |
| 2000 | Япония | [10] | III | 268 | 24 | 5 |
| 2000 | Европа | [11] | III | 286 | 52 | 10 |
| 2000 | США | [12] | 431 | 54 | 10 | |
| 2004 | Англия | [13] | 565 | 60 | 5, 10 |
Имеется достаточно оснований для применения донепезила и при других заболеваниях, протекающих с развитием деменции, так, показана его эффективность при болезни телец Леви [14, 15]. Донепезил применяется при черепно-мозговой травме [16], сосудистой деменции [17] и болезни Паркинсона с деменцией [18]. Однако назначение донепезила при этих нозологиях остается off-label.
Большинство клинических исследований показывает сопоставимую эффективность и безопасность применения трех ингибиторов холинэстеразы (донепезила, ривастигмина и галантамина) [19].
Метаанализ 2017 г., проведенный L. Blanco-Silvente и соавт. [20], показал более значительное улучшение общего впечатления при приеме донепезила по сравнению с галантамином и ривастигмином. Также показано, что все ингибиторы холинэстеразы улучшают когнитивные функции, функциональную активность, увеличивают продолжительность жизни. Не удалось выявить их влияния на нейропсихиатрические симптомы.
Похожие данные представлены в кохрейновском обзоре 2018 г. Отмечена эффективность донепезила в отношении улучшения когнитивных функций, функциональной активности, общего клинического впечатления. Не выявлено влияния донепезила на поведенческие нарушения, что связывается с краткосрочностью клинических исследований, включенных в обзор (большинство из них длилось не более 6 мес) [21].
Применение ингибиторов холинэстеразы считается симптоматической терапией. Но некоторые данные указывают на то, что ингибиторы холинэстеразы могут оказывать и нозомодифицирующее действие. Например, показано уменьшение нарастания степени атрофии гиппокампа, по данным МРТ головного мозга, на фоне приема 10 мг донепезила в течение 1 года. Однако в этом исследовании, несмотря на замедление атрофии, не выявлено клинического улучшения у пациентов по данным нейропсихологического тестирования [22].
Донепезил обладает длительным периодом полувыведения, который составляет 70—100 ч. Это позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Систематическое применение однократных доз приводит к достижению равновесного состояния в течение 2—3 нед после начала терапии. Связь с белками плазмы 95%. Если пациент однократно забывает принять препарат, это не оказывает существенного влияния на терапевтический эффект. В то же время длительный период полувыведения и связь с белками плазмы обязывают более ответственно относиться к мониторингу развития побочных эффектов.
Метаболизируется донепезил в печени с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D6 и CYP3A4, подвергается глюкуронированию. Определены 4 основные метаболита донепезила, два из которых являются активными. В отличие от такрина в терапевтических дозах донепезил не является гепатотоксичным. Индукторы печеночных ферментов (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон) могут ускорять, а ингибиторы печеночных ферментов (кетоконазол) — замедлять метаболизм донепезила. Донепезил выводится почками как в неизменном виде (15—20%), так и в форме многочисленных метаболитов [23].
Донепезил является обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Также он оказывает влияние на экспрессию никотиновых рецепторов в головном мозге, что может быть особенно важным при тяжелой деменции. Препарат избирательно ингибирует ацетилхолинэстеразу: его активность в отношении ацетилхолинэстеразы примерно в 1000 раз выше, чем в отношении бутирилхолинэстеразы. Это объясняет хорошую переносимость донепезила, редкость развития периферических холинергических побочных эффектов. При использовании донепезила в дозе 5 мг/сут средняя активность ацетилхолинэстеразы снижается на 63,7%, в дозе 10 мг/сут — на 77,3% [24].
В инструкции в противопоказаниях к применению фигурируют только гиперчувствительность и детский возраст, что само по себе говорит об относительной безопасности препарата. Переносимость и безопасность донепезила хорошо описаны в статье S. Jackson и соавт. [25]. Частота развития побочных эффектов зависит от дозы препарата.
Самыми частыми нежелательными явлениями являются гастроинтестинальные проявления (тошнота и рвота, диарея, боли в животе). В большинстве случаев они проходят самостоятельно и не требуют отмены препарата. Тошноты удается избежать с помощью медленной титрации дозы препарата. Рекомендованная начальная доза 5 мг. При развитии тошноты можно рекомендовать в течение 4—6 нед принимать 2,5 мг/сут, затем в течение еще 4—6 нед — 5 мг/сут, затем — 10 мг/сут. На дозу 23 мг/сут рекомендовано переходить не ранее, чем через 3 мес приема донепезила в суточной дозе 10 мг [26]. Эффективность постепенного увеличения дозы препарата для снижения риска развития побочных эффектов показана в сравнительных исследованиях быстрого и постепенного наращивания дозы донепезила [27, 28].
Так как максимальная концентрация в крови достигается через 3—5 ч, прием в вечернее время также улучшает его переносимость. Уменьшению пиковой концентрации способствует прием препарата после еды. Однако если вечерний прием провоцирует нарушения сна (бессонница, кошмарные сновидения), прием следует перенести на утро. Развитие нарушений сна связывают с избыточной холинергической стимуляцией во время пика дозы педункулопонтинного и дорсолатерального ядер ствола головного мозга, отвечающих за развитие REM-фазы сна. При утреннем приеме донепезила нарушения сна не описаны. Если нарушения сна развиваются на фоне повышения дозы препарата, возврат к прежней дозе еще на несколько недель может также способствовать регрессу побочных эффектов.
Среди нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы обсуждается риск развития брадикардии и удлинения QT-интервала. Возможность развития брадикардии часто заставляет клиницистов воздержаться от назначения ингибиторов холинэстеразы у пожилых пациентов. Однако эти опасения основаны на сообщениях об отдельных случаях развития аритмии, тогда как в клинических исследованиях не выявлено повышения частоты развития брадикардии на фоне приема донепезила. Частота развития брадикардии на фоне приема донепезила не превышает 1% и сопоставима с частотой развития брадикардии на фоне приема плацебо. А серьезные последствия встречаются еще реже. Мониторирование частоты сердечных сокращений (ЧСС) в начале приема препарата и при повышении дозы позволяет своевременно выявить брадикардию и скорректировать терапию.
Назначение ингибиторов холинэстеразы может индуцировать развитие брадикардии либо усугублять уже имеющиеся нарушения ритма сердца. Поэтому синдром слабости синусового узла и нарушение синоатриальной проводимости являются относительными противопоказаниями для назначения ингибиторов холинэстеразы. Утренний прием препарата более предпочтителен у пациентов с повышенным риском развития брадикардии. Если же пациенту имплантирован кардиостимулятор, опасаться развития нарушения ритма сердца на фоне холинергической терапии не следует.
Теоретически на риск развития брадикардии может оказывать влияние прием других средств, урежающих сердечный ритм, таких как дигоксин и бета-блокаторы. При назначении ингибиторов холинэстеразы может потребоваться коррекция дозы или отмена. Однако, по данным клинических исследований, одновременный прием донепезила с дигоксином или бета-блокаторами не приводит к повышению частоты развития брадикардии [29]. Особенно показательны результаты исследований переносимости донепезила у пациентов с сосудистой деменцией, получающих одновременно большое количество препаратов [30, 31].
Ни в одном рандомизированном контролируемом исследовании не было показано различий в ЧСС, артериальном давлении, показателей ЭКГ между ингибиторами холинэстеразы и плацебо. Применение ингибиторов холинэстеразы не увеличивает частоту ишемических приступов.
В ряде исследований на фоне приема донепезила было показано урежение ритма сердца на 2 удара в 1 мин и увеличение продолжительности интервала PR на 3 мс. При этом не было выявлено клинически значимых проявлений. Также было показано, что риск прогрессирования атриовентрикулярной блокады I степени до II степени на фоне приема донепезила не увеличивается. У пациентов, уже имеющих заболевание сердечно-сосудистой системы, кардиоваскулярные побочные эффекты развиваются не чаще, чем у лиц с неотягощенным анамнезом. Таким образом, в настоящее время нет достаточных оснований для выделения группы высокого риска, которой требовалось бы предварительное обследование сердечно-сосудистой системы перед назначением ингибиторов холинэстеразы [32—35].
Есть сообщения, что донепезил способен провоцировать развитие эпилептических приступов. В части случаев судорожные приступы развиваются на фоне нарушения ритма сердца, асистолии. Если учесть, что донепезил применяется в основном у пациентов старшей возрастной группы с нейродегенеративными заболеваниями, то не всегда развитие эпилептического приступа может быть связано именно с приемом препарата. Возможно, эпилептические приступы являются проявлением самого заболевания.
В большом многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании не было выявлено разницы в частоте развития побочных эффектов в группе пациентов, получавших донепезил и плацебо. На фоне приема донепезила более часто развивались гастроинтестинальные побочные эффекты, но они были транзиторными и нетяжелыми. Частота развития брадикардии на фоне приема донепезила и плацебо не различалась [36].
При применении донепезила в дозе 23 мг/сут у 8,4% пациентов выявляется снижение аппетита, приводящее к уменьшению массы тела. При применении больших доз донепезила также повышается риск развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта и брадикардии. Тогда как риск возникновения возбуждения, галлюцинаций и падений при повышении дозы не увеличивается [37].
Частота головокружения и обмороков на фоне приема ингибиторов холинэстеразы также выше по сравнению с приемом плацебо, часть случаев можно объяснить развитием брадикардии. А вот риск развития падений на фоне приема донепезила не только не возрастает, но и уменьшается [38, 39]. С одной стороны, нарушения ходьбы, как и когнитивные нарушения, могут развиваться вследствие холинергического дефицита. С другой стороны, улучшение ходьбы может опосредоваться коррекцией дисрегуляторного когнитивного дефекта (прежде всего, улучшением внимания).
Среди клиницистов существует мнение, что мемантин является более безопасным препаратом для лечения деменции по сравнению с другими ингибиторами холинэстеразы. Возможно, ему следует отдать предпочтение у пациентов с повышенным риском развития холинергических побочных эффектов (у пациентов с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой, язвенной болезнью желудка, бронхиальной астмой). Однако у пациентов, не отягощенных сопутствующей соматической патологией, вопрос о том, какой препарат является более безопасным, остается спорным. Во французском исследовании сравнивались серьезные побочные эффекты, развившиеся при монотерапии донепезилом и мемантином. Оказалось, что частота побочных эффектов существенно не различалась: брадикардия отмечалась в 10 и 7% случаев соответственно, общая слабость — в 5 и 6%, эпилептические приступы — в 4 и 3%. Необходимо отметить, что подобные явления у пожилых пациентов часто развиваются и вне связи с приемом антидементных препаратов, и однозначно установить взаимосвязь ухудшения самочувствия с приемом препарата возможно далеко не всегда [40].
Пациенты с тяжелой деменцией часто получают комбинированную терапию донепезилом и мемантином. При добавлении мемантина к донепезилу необходимо мониторировать ЧСС, так как мемантин может потенциировать действие донепезила на сердечный ритм [41]. Особенно тщательно необходимо мониторировать ЧСС у пациентов, получающих мемантин одновременно с большими дозами донепезила (23 мг/сут) [42].
Мы провели исследование эффективности и безопасности применения донепезила для лечения деменции при нейродегенеративных заболеваниях. Целью исследования было выяснить, является ли предиктором развития побочных эффектов ингибиторов холинэстеразы полиморфизм генов CYP2D6 и MDR1.
Как уже было упомянуто выше, печеночный цитохром CYP2D6 участвует в метаболизме донепезила. Замедление метаболизма препарата может приводить к повышению его концентрации в плазме крови выше терапевтической и сопровождаться развитием побочных эффектов, связанных, прежде всего, с избыточной периферической холинергической стимуляцией.
Ген MDR1 кодирует р-гликопротеин, который принимает участие во всасывании препарата в желудочно-кишечном тракте, в его элиминации почками и с желчью, а также в проникновении донепезила через гематоэнцефалический барьер. При его низкой активности возможно замедление его выведения из ЦНС. Повышение концентрации донепезила в тканях головного мозга выше терапевтической может приводить к повышению риска развития центральных побочных эффектов.
В исследование были включены 62 пациента с деменцией вследствие различных нейродегенеративных заболеваний: 16 — с БА, 25 — с деменцией с тельцами Леви и 21 — с болезнью Паркинсона с деменцией. Средний возраст больных составил 76,6±5,3 года с разбросом 59—86 лет. Распределение по полу — 40 (64,5%) женщин и 22 (34,5%) мужчины. Исходный балл по краткой шкале оценок психического статуса (MMSE) составил 22,0±6,0. У пациентов с легкой деменцией — 20—23 балла, с БА — 20—30 баллов, с болезнью телец Леви и болезнью Паркинсона с деменцией — 19 (30,6%), с умеренной деменцией (11—19 баллов) — 43 (69,4%). Пациенты с тяжелой деменцией (10 баллов и менее по шкале MMSE) в исследование не включались.
Всем пациентам назначалось лечение донепезилом в начальной дозе 5 мг/сут в течение 1 мес с последующим увеличением суточной дозы до 10 мг. Все пациенты принимали донепезил вечером. Наряду с ингибитором холинэстеразы 58,5% пациентов принимали мемантин, продолжительность приема в стабильной дозировке составила не менее 6 мес до начала исследования.
Из 62 включенных в исследование пациентов начали прием донепезила 59,7% (n=37). Особенно низкая комплаентность была отмечена у пациентов с болезнью Паркинсона, начали прием донепезила 23,8% (n=5), что может быть связано с необходимостью большого количества приемов противопаркинсонических препаратов в течение суток на продвинутой стадии болезни Паркинсона. Часть пациентов прекращают прием, так как не видят такого же очевидного эффекта, как от приема противопаркинсонических препаратов. Среди пациентов с деменцией с тельцами Леви начали прием донепезила 44,0% (n=11), среди пациентов с БА — 62,5% (n=10). Большая приверженность лечению пациентов с первично дементирующими заболеваниями по сравнению с пациентами с болезнью Паркинсона, несомненно, связана с контролем за приемом лекарственных препаратов родственниками пациентов.
Из всех пришедших на повторный прием только 26 пациентов в течение всего периода между осмотрами принимали донепезил. Эффективность лечения оценивалась на основании динамики балла по шкале MMSE. Интервал между осмотрами составил 6,8±3,1 мес. При этом плохой ответ на лечение констатировался не ранее, чем через 6 мес от начала терапии. Если же улучшение было очевидным уже спустя 3 мес терапии, пациент считался хорошо ответившим на лечение.
Так как нет однозначного мнения, какое изменение балла по шкале MMSE считать хорошим ответом на лечение, мы применили два подхода.
При первом, более строгом, в анализ включили только тех пациентов, у которых прирост или уменьшение по шкале MMSE составили 2 балла и более. На лечение донепезилом не ответили 8 пациентов, хорошо ответили 9. Таким образом, при применении строгих критериев хорошо ответили на лечение 34,6% пациентов, начавших прием донепезила. При анализе полиморфизма гена CYP2D6 соотношение GA/GG среди хорошо ответивших на лечение составило 6/3, среди не ответивших — 4/4. При анализе полиморфизма гена MDR1 соотношение CC/TC/TT среди хорошо ответивших на лечение составило 2/5/2, среди не ответивших — 2/5/1. Полученные данные позволяют отвергнуть гипотезу, что наличие мутантного аллеля A гена CYP2D6 и мутантного аллеля Т гена MDR1 ассоциировано с плохим ответом на лечение.
Во втором случае использовался клинический подход. К не ответившим на лечение пациентам были также отнесены больные с уменьшением балла по шкале MMSE на 2 и более (n=8). Пациентам этой группы было рекомендовано заменить донепезил на ривастигмин, галантамин либо мемантин. Все остальные пациенты (с улучшением и стабилизацией когнитивного статуса) были отнесены к ответившим на лечение (n=18), им было рекомендовано продолжить терапию донепезилом. Таким образом, ответили на лечение 69,2% пациентов. При анализе полиморфизма гена CYP2D6 соотношение GA/GG среди ответивших на лечение составило 8/10, среди не ответивших — 4/4. При анализе полиморфизма гена MDR1 соотношение CC/ТС/ТТ среди ответивших на лечение составило 6/7/5, среди не ответивших — 2/5/1. Полученные данные также не позволяют связать наличие мутантного аллеля A гена CYP2D6 и мутантного аллеля Т гена MDR1 с плохим ответом на лечение.
Развитие побочных эффектов было отмечено у 7 пациентов (18,9% от 37 пациентов, начавших принимать препарат). Два пациента с болезнью Паркинсона не смогли принимать донепезил в дозе 5 мг в связи с повышением артериального давления, которое нормализовалось после отмены препарата и повторно повысилось при возобновлении приема. У 1 пациента с болезнью Паркинсона на фоне приема 5 мг донепезила отмечалось усиление тремора, которое регрессировало после отмены препарата. У 1 пациента с БА и 1 пациента с деменцией с тельцами Леви родственники отметили развитие агрессивного поведения на фоне начала приема донепезила, которое регрессировало после отмены препарата. Два пациента (с болезнью Паркинсона и болезнью телец Леви) не смогли принимать препарат в связи с развитием брадикардии на фоне приема минимальной дозы. Еще 1 пациентка с БА отметила развитие брадикардии при попытке повысить дозу донепезила до 10 мг/сут, в связи с чем продолжила прием препарата в минимальной дозе.
Средний возраст 7 пациентов с развившимися побочными эффектами составил 79,4±6,4 года, среди них 57,1% (n=4) женщины и 42,9% (n=3) мужчины. Таким образом, распределение по гендерному признаку и возрасту в группе пациентов с развившимися побочными эффектами не отличается от распределения в общей группе.
Анализ однонуклеотидного полиморфизма G1846A гена CYP2D6 этих 7 пациентов показал, что все они являются гомозиготами дикого типа GG. Таким образом, наличие мутантного аллеля A гена CYP2D6, по-видимому, не связано с повышенным риском развития побочных эффектов. Одинаковый генотип пациентов с побочными эффектами, вероятно, связан с большой распространенностью аллеля G в популяции и малой частотой развития побочных эффектов.
Центральные побочные эффекты были отмечены у 3 пациентов. Как уже было сказано выше, у 1 пациента с болезнью Паркинсона на фоне приема 5 мг донепезила усилился тремор (генотип TC по гену MDR1). У 1 пациента с БА (генотип TT по гену MDR1) и 1 пациента с деменцией с тельцами Леви (генотип CC по гену MDR1) на фоне приема 5 мг донепезила развилось агрессивное поведение. Таким образом, связать развитие центральных побочных эффектов с полиморфизмом гена MDR1 также не представляется возможным.
Итак, в нашем исследовании была отмечена хорошая переносимость донепезила. Побочные эффекты развивались редко (18,9%) и во всех случаях регрессировали после отмены либо снижения дозы препарата. Не было отмечено развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, хотя диспептические явления (тошнота, рвота, диарея) считаются частыми побочными эффектами ингибиторов холинэстеразы. Вероятно, избежать их развития помогают назначение препарата в вечернее время и медленная титрация дозы. На фоне приема донепезила на ночь не было выявлено нарушений сна. Возможность развития брадикардии на фоне приема ингибитора холинэстеразы заставляет рекомендовать контроль пульса в начале терапии и при повышении дозы. Также может оказаться необходимой коррекция дозы или отмена других препаратов, урежающих пульс (прежде всего, бета-блокаторов). В нашем исследовании не было отмечено ни одного случая развития эпилептических приступов на фоне приема донепезила.
В литературе имеются описания случаев отравления донепезилом. При десятикратном превышении дозы у пожилых пациентов отмечено развитие брадикардии, которая потребовала госпитализации и купировалась на фоне введения атропина [43—45]. При случайном приеме 2-летним ребенком донепезила и мемантина у него развились возбуждение и зрительные галлюцинации. Ребенок был госпитализирован. Концентрация донепезила в крови превышала терапевтическую в 10 раз, концентрация мемантина была ниже терапевтической (рекомендованной для взрослых пациентов). Состояние ребенка нормализовалось спустя 3 сут [46]. Описан случай отравления 14-летнего подростка вследствие приема одной таблетки донепезила 10 мг. Его беспокоили гастроинтестинальные проявления (тошнота, рвота, диарея) и сонливость, которая в дальнейшем сменилась эпизодами возбуждения. ЧСС при поступлении в стационар 140 уд. в 1 мин. Подросток был выписан из стационара на 5-е сутки [47].
При передозировке донепезила наиболее опасным является развитие брадикардии. Специфического антидота не существует, может потребоваться введение атропина. Из-за долгого периода полувыведения и связи с белками плазмы в случае отравления рекомендована госпитализация пациента. Нежелательные явления купируются в течение нескольких дней. Также при лечении пациентов с деменцией необходимо обращать внимание родственников на необходимость контроля за приемом лекарственных средств.
В настоящее время врачи часто избегают назначения ингибиторов холинэстеразы при наличии показаний к их применению из-за переоценки риска развития побочных эффектов. В связи с безопасностью применения ингибиторов холинэстеразы они должны чаще и более широко применяться в неврологической и психиатрической практике.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.