Введение

Остеоартроз (ОА) является наиболее распространенным заболеванием опорно-двигательного аппарата во всем мире. Среди популяции с ОА 80% пациентов имеют ограниченный диапазон движения суставов, и 25% из них не могут выполнять основные виды повседневной деятельности [1]. Наиболее распространенным типом ОА среди пожилых является ОА коленного сустава (гонартроз) с распространенностью около 30—40% [2, 3]. ОА коленного сустава является одним из основных состояний, вызывающих инвалидность у пожилых, и дает большую экономическую нагрузку на здравоохранение [4].

Наиболее распространенными симптомами ОА коленного сустава являются боль, функциональные нарушения и скованность коленного сустава. Гонартроз приводит к инвалидности и в дальнейшем влияет на качество жизни. Из-за хронического и неизлечимого характера ОА коленного сустава методы лечения гонартроза должны быть безопасными и эффективными для долгосрочного периода. Современные методы лечения ОА коленного сустава включают: фармакологическое лечение (например, анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты — НПВП), поддержание собственного здоровья (например снижение массы тела), программы реабилитации (например, терапевтические упражнения, использование ортопедических средств), внутрисуставные инъекции (например, кортикостероиды, гиалуроновая кислота (ГК) и обогащенная тромбоцитами плазма) и хирургическое вмешательство [5, 6].

Внутрисуставная инъекция ГК является хорошо известным вариантом лечения ОА коленного сустава. Считается, что ГК ответственна за восстановление вязкоупругих свойств, которые ухудшаются при ОА [7].

Предыдущие исследования показали, что ГК может оказывать биологическое действие, включая противовоспалительное, антиноцицептивное и анаболическое [8—10]. Более того, данные in vitro показали, что ГК может регулировать процессы деградации хрящевого матрикса при ОА путем связывания рецепторов CD44 и ICAM-1, а следовательно, и замедлять апоптоз хондроцитов [11].

Согласно руководству по лечению ОА коленного сустава, опубликованному в 2000 г. Американским обществом ревматологии (ACR), инъекции ГК были рекомендованы пациентам, которые не могли эффективно лечиться нефармакологическими методами, простыми анальгетиками и НПВП [12].

В настоящее время на рынке доступны несколько препаратов ГК, которые различаются по своему происхождению, концентрации, режиму дозирования, молекулярному весу и, возможно, клиническим исходам. Большинство более старых продуктов ГК, которые вводились первоначально, были получены из ткани петушиного гребня и требуют от 3 до 5 внутрисуставных инъекций для достижения клинической эффективности. Разрабатывались более продвинутые препараты ГК с целью обеспечить длительную активность и минимизировать количество инъекций. Препарат Флексотрон Кросс синтезируется с помощью нового процесса поперечной сшивки (1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир — BDDE) для получения антидеградирующих свойств. Этот тщательно контролируемый метод сшивания позволил создать вязкий гель с повышенной плотностью (2% ГК, 20 мг/мл). Более того, Флексотрон Кросс производится путем микробной ферментации, что исключает потенциальный риск аллергии на белок птицы. Он имеет клиническую эффективность при однократной инъекции. Схема однократной инъекции представляет собой привлекательную альтернативу, поскольку она может уменьшить затраты времени пациента и дискомфорт, связанный с процедурой инъекции [13].

Ультразвуковое исследование (УЗИ) широко используется врачами разных специальностей. I. Koca и соавт. [14] обнаружили значительную отрицательную корреляцию между толщиной четырехглавой мышцы, измеренной с помощью УЗИ и с использованием системы классификации ОА коленного сустава по шкале Келлгрена и Лоуренса (КЛ), визуальной аналоговой шкалы боли (ВАШ) и индекса остеоартрита университетов Западного Онтарио и МакМастера (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index — WOMAC). Поскольку УЗИ доступны, просты в использовании и не обладают радиационным воздействием, оценка толщины четырехглавой мышцы с помощью УЗИ может считаться практичным и экономичным методом как для диагностики, так и для последующего наблюдения ОА коленного сустава [14]. Y. Chen и соавт. [15] оценивали толщину хряща межмыщелковой борозды бедренной кости (FIC) у пациентов с ОА коленного сустава с помощью УЗИ и определяли степень тяжести ОА коленного сустава в зависимости от толщины и эрозии хряща межмыщелковой борозды бедренной кости. Они установили, что такая система оценок с помощью УЗИ вполне может отражать клинические симптомы и функции, связанные с ОА коленного сустава, согласно оценкам ВАШ, WOMAC и индекса Лекена.

Большинство предыдущих исследований оценивали эффективность внутрисуставной инъекции ГК с помощью субъективных методов, таких как ВАШ, WOMAC, индекс Лекена, краткая анкета состояния здоровья (SF-36) и др., лишь в небольшом количестве исследований применялись объективные измерения.

Цель настоящего исследования — предоставить более полную оценку клинического эффекта новой однократной внутрисуставной инъекции ГК (препарат Флексотрон Кросс) в отношении как объективных (длительность стойки на одной ноге, окружность бедра, толщина четырехглавой мышцы и хряща межмыщелковой борозды бедренной кости по данным УЗИ на пострадавшей стороне), так и субъективных данных по оценке пациентами.

Материал и методы

Этическое одобрение

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и было одобрено Экспертным советом организации по изучению человеческих заболеваний в Госпитале ветеранов Гаосюн. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Дизайн исследования и участники

Исследование было проспективным с 6-месячным периодом наблюдения, проведенным в отделении амбулаторной реабилитации в медицинском центре третичной медицинской помощи в период с марта 2016 г. по декабрь 2016 г.

Критерии включения пациентов: 1) пациенты мужского и женского пола в возрасте 40—85 лет с диагнозом «гонартроз» по критериям ACR [16], со средней оценкой боли в колене не менее 30 мм по 100-миллиметровой шкале ВАШ в течение не менее 6 мес, несмотря на консервативное лечение (анальгетики, НПВП и/или физиотерапия); 2) ОА коленного сустава II или III степени по шкале КЛ на основании front-back и боковой проекций рентгенограммы коленного сустава, сделанной в течение предыдущих 6 мес [17].

Критериями исключения являлись: клинически выраженный выпот в суставах или выраженная вальгусная/варусная деформация, нестабильность коленного сустава, ОА тазобедренного сустава или голеностопного сустава, предшествующие ортопедические операции на позвоночнике или нижних конечностях, аллергия на продукты ГК, внутрисуставные инъекции в коленный сустав в последние 6 мес, инфекции или кожные заболевания в области пораженного колена, подтвержденная или подозреваемая беременность или кормление грудью, или серьезные медицинские состояния, которые могут помешать оценке во время исследования.

Критерии оценки

Для оценки результатов использовали как субъективные показатели самооценки, включая ВАШ, WOMAC и индекс Лекена, так и объективные показатели, в том числе окружность бедер, толщину четырехглавой мышцы и хряща межмыщелковой борозды бедренной кости по данным УЗИ. Объективные измерения проводились только на той стороне, где применялся препарат ГК. Подробная информация об оценках приведена ниже:

1. ВАШ: пациент оценивал среднюю степень боли в колене при движении колена в течение предыдущей недели по ВАШ 0—100 мм (0 —отсутствие боли, 100 — наихудшая возможная боль [18]).

2. WOMAC: анкета из 24 пунктов с 3 подшкалами, которые измеряют: боль, скованность и физические функции. Все вопросы оцениваются по шкале от 0 до 4 (0 — нет, 1 — слабая, 2 — умеренная, 3 — тяжелая, 4 — очень тяжелая). Максимальная оценка составляет 96, более низкие оценки представляют лучшие результаты [19, 20].

3. Индекс Лекена: индекс, который оценивает тяжесть симптомов гонартроза в течение последней недели. Он включает в себя измерение боли, ходьбы и активности в повседневной жизни. Общая оценка составляет 24, а более высокие оценки указывают на худшее состояние сустава [21].

4. Длительность стойки на одной ноге: оценка, при которой пациент должен поднять одну ногу, не касаясь ею второй ноги с пораженным коленом, при этом как можно дольше сохраняя равновесие. Фиксировался лучший результат 3 тестов [22].

5. Окружность бедра на стороне инъекции ГК: пациент лежит на спине и полностью раздвигает ноги. Ноги прикрыты пеленкой, остается обнаженной только измеряемая область. Измеряли окружность от центра линии между передней верхней подвздошной костью и верхним полюсом надколенника инъецируемого участка (точка А) с помощью измерительной ленты [14].

6. УЗИ: все измерения с помощью УЗИ проводились на портативном ультразвуковом аппарате LOGIQ («Дженерал Электрик Компани», США, 2010), оборудованном линейным датчиком 12 МГц, единственным опытным оператором, который не участвовал в каком-либо дальнейшем анализе данных и был заслеплен к клиническим симптомам, ВАШ, степени ОА коленного сустава по шкале КЛ, WOMAC и индексу Лекена. Всем пациентам выполняли измерение с помощью УЗИ во второй половине дня.

Пациент лежал в положении на спине с полностью распрямленными ногами для измерения толщины мышечного слоя широкой мышцы бедра и прямой мышцы бедра в точке А на поперечном сканировании [14]. Поскольку нагрузка на мышечный слой может искажать измерение толщины мышц, все ультразвуковые измерения толщины мышц выполнялись путем легкого прижатия датчика к коже без какого-либо давления. Была выбрана глубина от 4 до 6 см в качестве сонографического окна, чтобы включить визуализацию верхнего слоя кости, лежащей под широкой мышцей бедра. Измерялись самые толстые части широкой и прямой мышц бедра, показатели суммировались. Проводилось по два измерения, и среднее значение регистрировалось как толщина четырехглавой мышцы (рис. 1).

Рис. 1. Измерение толщины четырехглавой мышцы на стороне введения гиалуроновой кислоты под контролем УЗИ по короткой оси.

Ультразвуковой датчик расположен поперечно в средней точке между передней верхней подвздошной костью и верхним полюсом надколенника, когда ноги пациента полностью вытянуты. Измерена и суммирована толщина наиболее широких частей мышц vastus middleus и rectus femoris. Было выполнено два измерения и записано среднее значение (RF — прямая мышца; VIM — широкая мышца).

Пациенты находились на кушетке в положении лежа на спине, с максимально допустимым сгибанием исследуемого колена, чтобы максимально раскрыть межмыщелковое пространство. Датчик УЗИ размещали над верхним краем надколенника, перпендикулярно поверхности колена [15]. Датчик динамически наклоняли, чтобы обеспечить лучшую визуализацию хряща. Наиболее толстая часть хряща регистрировалась как толщина хряща (рис. 2).

Рис. 2. Измерение толщины хряща межмыщелковой борозды бедренной кости под контролем УЗИ.

Ультразвуковой датчик помещали над верхним краем надколенника, перпендикулярно поверхности исследуемого коленного сустава при максимальном сгибании. Наиболее толстая часть хряща межмыщелковой борозды бедренной кости регистрировалась как толщина хряща (RLC — хрящ в правом латеральном мыщелке; RIC — хрящ в правом промежуточном мыщелке; RMC — хрящ в правом медиальном мыщелке).

Процесс исследования

Исследование состояло из скринингового визита, базового визита, во время которого проводилось однократное внутрисуставное введение 3 мл препарата Флексотрон Кросс (2% бионической сшитой ферментированной ГК, 20 мг/мл), и визитов наблюдения через 1, 3 и 6 мес после инъекции. Если у включенных участников наблюдался двусторонний гонартроз, им вводили препарат только в наиболее пораженный сустав. Степень тяжести оценивалась по шкале КЛ. Если степень по шкале КЛ была одинаковой для обоих коленных суставов, препарат вводили в колено с наибольшей болезненностью, основываясь на оценке, данной пациентом по ВАШ. Субъективно оценочные показатели в исследовании были выполнены самими пациентами или с помощью двух хорошо обученных помощников в течение всех визитов наблюдения. Окружность бедра на стороне инъекции измерялась и регистрировалась одним и тем же ассистентом, который был заслеплен к клиническим симптомам, ВАШ, степени ОА коленного сустава по шкале КЛ, WOMAC, индексу Лекена и продолжительности стойки на одной ноге у пациентов в течение всех визитов. Побочные эффекты инъекции ГК впоследствии оценивались во время каждого визита.

Статистический анализ

Для выполнения всех статистических анализов использовали программу SPSS для Windows версии 19.0 (IBM, США, 2010). Данные были выражены как среднее значение±стандартное отклонение (СО). Изменение показателей результата между базовым визитом и 1, 3 и 6-месячными визитами после инъекции препарата Флексотрон Кросс оценивалось с использованием однофакторного дисперсионного анализа с повторным измерением (ANOVA) и post hoc теста Бонферрони. Значение p≤0,05 считалось статистически значимым.

Результаты

Характеристики пациента

В общей сложности 49 участников были оценены на соответствие критериям и включены в исследование. Из них 46 пациентов завершили исследование, 3 пациента выбыли в течение периода исследования (1 пациент выбыл во время визита через 3 мес, 2 — через 6 мес после инъекции ГК, все по причине удаленности места проживания от исследовательского центра). Пациенты были преимущественно женского пола (80,43%), средний возраст составлял около 65 лет, средний индекс массы тела (ИМТ) — 24 кг/м², средняя продолжительность ОА коленного сустава — приблизительно 5,36 года (табл. 1). У всех 46 пациентов не наблюдалось инфекций, аллергии или других серьезных побочных эффектов. У 5 пациентов возникали боли в суставах без явных признаков воспаления. У 1 пациента отмечался слабый выпот с болезненностью в инъецированном коленном суставе (выпот был установлен с помощью ультразвука) через 3 сут после введения ГК. Участник принимал перорально ацетаминофен для контроля боли без аспирации выпота из сустава. Выпот спонтанно разрешился через 9 сут.

Таблица 1. Демографические и исходные характеристики пациентов (n=46)

Параметр	Значение
Возраст, годы	65,07±9,34
Пол:
мужчины	9 (19,57%)
женщины	37 (80,43%)
Рост, см	156,95±7,67
Масса тела, кг	59,27±11,06
ИМТ кг/м2	24,01±3,65
Продолжительность ОА, года	5,36±5,56
Радиологическая степень по КЛ:
II	27 (58,70%)
III	19 (41,30%)
ВАШ, мм	60,12±2,31
WOMAC:
всего	36,59±2,61
боль	7,62±0,49
ригидность	3,24±1,89
физическая функция	23,48±1,91
Индекс Лекена	11,04±0,68
Продолжительность стойки на одной ноге, с	14,95±2,97
Окружность бедра (см)	48,07 ±0,87
Толщина четырехглавой мышцы по данным УЗИ, см	2,49±0,10
Толщина FIC по данным УЗИ, мм	22,5±0,12

Примечание. Значения даны в виде среднего значения и стандартного отклонения или числа пациентов с процентным содержанием (в скобках). ИМТ — индекс массы тела; ОА — остеоартроз; КЛ — шкала Келлгрена—Лоуренса; ВАШ — визуальная аналоговая шкала боли; WOMAC — Индекс остеоартрита университетов Западного Онтарио и МакМастера; УЗИ — ультразвуковое исследование.

ВАШ

Средний балл по ВАШ снизился на 28,57; 28,98 и 28,45 мм от исходного уровня соответственно через 1, 3 и 6 мес наблюдения. Было зарегистрировано значительное снижение оценки по ВАШ после инъекции ГК по сравнению с исходным уровнем при повторном измерении одностороннего ANOVA (p<0,001). Анализ post hoc с применением теста Бонферрони обнаружил существенные различия через 1, 3 и 6 мес после введения ГК по сравнению с исходными данными (все значения p<0,001). Не было отмечено статистической разницы изменения ВАШ через 3 мес по сравнению с данными через 1 мес, также не было установлено различий через 6 мес по сравнению с 1 и 3 мес после инъекции ГК (табл. 2).

Таблица 2. Самооценка функциональных показателей и длительности стойки на одной ноге через 1, 3 и 6 мес после инъекции препарата Флексотрон Кросс

Тест	Через 1 мес после инъекции	Через 3 мес после инъекции	Через 6 мес после инъекции	F	p
ВАШ	31,55±3,69в	31,14±24,28в	31,67±25,02в	32,03	<0,001а
WOMAC:
боль	4,69±0,69в	3,86±0,42в	3,57±0,40в	21,97	<0,001а
ригидность	2,21±1,93д	2,31±1,41	1,69±1,18в, ж	9,75	<0,001а
физическая функция	18,83±2,24	15,91±1,65в	14,12±1,41в	10,41	<0,001а
всего	27,28±2,94в	22,09±,05в	17,70±1,90в, е	19,10	<0,001а
Индекс Лекена	8,88±0,83д	8,46±0,72д	8,10±0,77г	7,68	0,001а
Продолжительность стойки на одной ноге, с	23,48±3,93	24,07±3,68	26,37±3,83г	5,504	0,004б

Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. ВАШ — визуальная аналоговая шкала боли; WOMAC — Индекс остеоартрита университетов Западного Онтарио и МакМастера. Разница внутри группы с использованием одностороннего повторного измерения ANOVA: ^а — p≤0,00; ^б — p≤0,01. Анализ post hoc с использованием теста Бонферрони: ^в — p≤ 0,001; ^г — p≤0,01; ^д — p<0,05 по сравнению с исходным уровнем; ^е — p<0,05 по сравнению со значением через 1 мес; ^ж — p<0,05 по сравнению со значением через 3 мес.

WOMAC

После введения ГК отмечалось значительное снижение по сравнению с исходными значениями показателей боли, ригидности, баллов функциональной оценки и общей оценки (все значения p<0,001). По подшкале боли при анализе post hoc было обнаружено значительное улучшение через 1, 3 и 6 мес после введения ГК по сравнению с исходными данными (все значения p<0,001). Однако не было установлено статистических различий через 3 и 6 мес по сравнению с данными через 1 мес, а также через 6 мес по сравнению с 1 и 3 мес после инъекции ГК. По шкале ригидности при анализе post hoc были установлены существенные улучшения только через 1 и 6 мес после введения ГК по сравнению с исходными данными (p=0,024 и p<0,001 соответственно).

В оценке по шкале физических функций статистически значимых улучшений после инъекции ГК при проведении анализа post hoc отмечено не было, за исключением того, что через 3 и 6 мес после инъекции ГК наблюдались значительные улучшения по сравнению с исходными данными (p<0,001).

В общей оценке по WOMAC анализ post hoc выявил значительное улучшение через 1, 3 и 6 мес после введения ГК по сравнению с исходными данными (p=0,009, p<0,001, p<0,001 соответственно) и статистическое снижение через 6 мес по сравнению с данными через 1 мес после инъекции ГК. Статистической разницы через 3 мес не наблюдалось по сравнению с периодом 1 мес, а также через 6 мес по сравнению с периодом 3 мес после инъекции ГК (табл. 2).

Индекс Лекена

После введения ГК отмечалось значительное снижение индекса Лекена по сравнению с исходным уровнем (p<0,001). Анализ post hoc продемонстрировал значительные улучшения показателя через 1, 3 и 6 мес после введения ГК по сравнению с исходными данными (p=0,034, p=0,011, p=0,003 соответственно) (см. табл. 2).

Продолжительность стойки на одной ноге

После введения ГК наблюдалось значительное увеличение продолжительности стойки на одной ноге (p=0,004). При анализе post hoc было установлено значительное улучшение через 6 мес после введения ГК по сравнению с исходными данными (p=0,008) (см. табл. 2).

Окружность бедра, толщина четырехглавой мышцы и FIC по данным УЗИ (табл. 3)

Было отмечено значительное увеличение окружности бедра и толщины четырехглавой мышцы и FIC на стороне инъекции после введения ГК по сравнению с исходными данными (все значения p<0,001).

Таблица 3. Окружность бедра, толщина четырехглавой мышцы бедра и толщина хряща межмыщелковой борозды бедренной кости по данным УЗИ через 1, 3 и 6 мес после инъекции препарата Флексотрон Кросс

Параметр	Через 1 мес после инъекции	Через 3 мес после инъекции	Через 6 мес после инъекции	F	p
Окружность бедра, см	48,47±0,80	49,29±0,86	50,48±0,88б,д, е	11,01	<0,001а
Толщина четырехглавой мышцы по данным УЗИ, см	2,59±0,08	3,05±0,10б,д	3,10±0,10б,д	22,52	<0,001а
Толщина FIC по данным УЗИ, мм	23,1±0,10	25,4±0,10б	25,7±0,11б	7,86	<0,001а

Примечание. Данные приведены в виде среднего значения и стандартного отклонения, УЗИ — ультразвуковое исследование; FIC — хрящ межмыщелковой борозды бедренной кости. ^а — разница между группами с использованием одностороннего повторного измерения ANOVA на уровне p≤0,001. Анализ post hoc с использованием теста Бонферрони: ^б — p≤0,001; p≤0,01; ^в — p<0,05 по сравнению с исходным уровнем; ^г — p<0,05 по сравнению со значением через 1 мес; ^д — p<0,05 по сравнению со значением через 3 мес.

При измерении окружности бедра на стороне инъекции в течение теста post hoc было отмечено значительно увеличение показателя по сравнению с данными через 6 мес от исходного уровня и через 1 и 3 мес после инъекции ГК (p=0,001, p<0,001, p=0,006 соответственно).

В отношении толщины четырехглавой мышцы на стороне инъекции по данным УЗИ тест post hoc выявил значительное утолщение при сравнении данных через 3 и 6 мес с исходным уровнем и через 1 мес после инъекции ГК (все четыре значения p<0,001).

Относительно толщины FIC на стороне инъекции статистически достоверного улучшения после инъекции ГК во время анализа post hoc отмечено не было, за исключением того, что наблюдалось увеличение FIC через 3 и 6 мес после инъекции ГК по сравнению с исходными данными (p=0,001 и 0,006 соответственно).

Обсуждение

В нескольких предыдущих исследованиях было доказано, что внутрисуставная инъекция ГК в коленный сустав эффективна при лечении ОА коленного сустава [23]. Тем не менее в большинстве ранних исследований использовалась ГК с низкой и средней молекулярной массой, и для достижения клинической эффективности требовалось от 3 до 5 внутрисуставных инъекций [22]. Многократные инъекции увеличивают затраты времени пациента и дискомфорт, связанный с процедурой инъекции. Таким образом, многие из последних продуктов ГК имеют высокую молекулярную массу, что обеспечивает бо́льшую биологическую активность и бо́льшую продолжительность действия, а также повышает эффективность восстановления тканей у пациентов с ОА [24]. Более того, часто требуется только одна инъекция. Недавно было установлено, что высокомолекулярные препараты ГК обеспечивают лучшую смазку суставов в экспериментальной модели [25]. Во многих исследованиях высокомолекулярной ГК при лечении ОА коленного сустава использовался Синвиск I (6 мл, 8 мг/мл), при том что относительно высокий вводимый объем ГК может вызывать дискомфорт и опухание после инъекции. Благодаря новому процессу сшивания BDDE препарат Флексотрон Кросс обеспечивает более высокую плотность ГК (3 мл, 20 мг/мл), меньший объем инъекции при большем количестве вводимой ГК (60 мг на инъекцию), чем Синвиск I.

Уменьшение боли является основным показанием к внутрисуставному применению ГК. В клинических испытаниях, посвященных лечению хронической боли, снижение интенсивности хронической боли, по крайней мере, на 30% отражает умеренные клинически значимые различия [26]. Предыдущий метаанализ показал снижение боли на 40—50% при использовании ГК по сравнению с плацебо [27]. В этом исследовании средняя оценка боли по ВАШ уменьшилась на 28,57 мм (47,5%), 28,98 мм (48,2%) и 28,45 мм (47,3%) через 1, 3 и 6 мес после инъекции соответственно. Оказалось, что облегчение боли зарегистрировано в настоящем исследовании, как и в предыдущих исследованиях, и величина уменьшения боли имела клиническое значение. Что касается минимального клинически значимого улучшения при ОА, то принятым пороговым значением было среднее снижение на 12—18% при оценке боли по шкале WOMAC [28]. В настоящем исследовании среднее снижение боли по шкале WOMAC составило 38,5, 49,3 и 53,1% соответственно, что значительно превысило пороговое значение.

Тяжесть ОА можно определить по индексу Лекена. Согласно этому индексу диапазоны значений между 5 и 7, 8 и 10, 11 и 13 были определены как показатель умеренной, тяжелой и очень тяжелой степени. Большинство пациентов, набранных в исследованиях ОА, имели оценку 9—11 [29], аналогично результатам настоящего исследования. Средний индекс Лекена в нашем исследовании составлял 11,04 (очень тяжелое поражение) и 8,10 (умеренное поражение) до инъекции ГК и через 6 мес соответственно. Этот результат означал клиническое улучшение через 6 мес после инъекции ГК. Самооценка носит субъективный характер и легко поддается влиянию как различных ситуаций, так и сообщаемого эффекта [30]. В связи с этим для оценки клинического эффекта препарата Флексотрон Кросс были использованы не только показатели самооценки, но и объективные инструментальные методики, включая продолжительность стойки на одной ноге, окружность бедра, толщину четырехглавой мышцы и толщину FIC на стороне инъекции [14, 15].

Средняя толщина четырехглавой мышцы (VIM плюс RFM) на стороне инъекции у наших пациентов до инъекции ГК составляла 2,49 см, что соответствовало результатам исследования I. Koca и соавт., проведенного в 2014 г. (средняя толщина VIM плюс RFM составляла 2,65 см) [14]. У пациентов в обоих исследованиях, нашем и I. Koca и соавт., был диагностирован ОА II и III степени по КЛ. Однако субъекты исследования I. Koca и соавт. (средний возраст 57,9 года) были моложе наших (средний возраст 65,1 года). Предыдущее исследование показало, что мышечная активность четырехглавой мышцы у пациентов с ОА коленного сустава была значительно ниже, чем у здоровых сверстников [31]. Наши данные выявили, что оценка по шкале боли, независимо от того, ВАШ это или WOMAC, значительно снизилась через 1 мес после инъекции ГК, однако толщина четырехглавой мышцы на стороне инъекции значительно не увеличивалась до 3 мес после инъекции ГК. На основании предыдущего исследования мы предположили, что, поскольку боль уменьшилась, пациенты с ОА коленного сустава могут увеличить интенсивность ходьбы или других видов деятельности. Эта дополнительная активность будет задействовать четырехглавую мышцу и, таким образом, стимулировать нервно-мышечную адаптацию, способствуя тем самым увеличению толщины четырехглавой мышцы. Мы также обнаружили, что продолжительность стойки на одной ноге значительно увеличилась через 6 мес после инъекции ГК, намного позже, чем произошло улучшение по данным самооценки, как и увеличение толщины четырехглавой мышцы. Поскольку продолжительность стойки на одной ноге в значительной степени связана как с разгибателями колена, так и с контролем равновесия, мы снова смогли подтвердить приведенные выше предположения о том, что инъекция ГК сначала уменьшает боль, а затем одновременно усиливает мышечные структуры и улучшает связанные функции после нервно-мышечной адаптации.

S. Saarakkala и соавт. [32] оценивали корреляцию системы классификации по УЗИ (определяемой изменением толщины хряща, регулярностью границы хряща и эхогенностью хряща) и дегенеративным изменением суставного хряща с использованием артроскопической классификации. Они обнаружили, что корреляция тяжести изменений хряща между УЗИ и артроскопией была самой высокой в бедренной межмыщелковой области. Поэтому в нашем исследовании мы измеряли толщину FIC, а не медиального или латерального мыщелкового хряща. Исследования также показали, что толщина FIC линейно уменьшалась с увеличением возраста и ухудшением ОА коленного сустава [33, 34]. Однако большинство авторов измеряли толщину хряща колена с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) с различными результатами. УЗИ суставов предлагает неинвазивный, портативный, быстрый и недорогой метод визуализации ОА. Также экономится время, если процедуру проводит опытный врач. G. Kilic и соавт. [35] изучали толщину мыщелкового хряща бедра (FCT) в медиальном, латеральном мыщелке бедра и межмыщелковой области у 70 здоровых молодых людей в возрасте от 30 до 32 лет и выявили наличие суточной вариации FCT. В связи с этим всем участникам нашего исследования измерения с помощью УЗИ проводили во второй половине дня. Кроме того, G. Kilic и соавт. установили, что средняя толщина FIC у здоровых молодых людей составляет 25,3 мм, что превышает наши данные (22,5 мм в начале исследования), и пришли к выводу, что толщина FIC может постепенно уменьшаться, как при старении, так и при прогрессировании заболевания [33, 34].

S. Tuna и соавт. [38] определили, что толщина FIC была значительно больше, чем базовые измерения на 3-м месяце, но не в 1-й месяц после усиления тренировки, а утолщение FIC было отмечено на поздней фазе, параллельно с более ранним увеличением мышечной силы. В связи с этим авторы предположили, что утолщение FIC может быть результатом регенерации. Наше исследование также выявило значительное утолщение FIC через 3 мес после инъекции ГК по сравнению с исходным уровнем, и мы предположили, что инъекция ГК также может оказывать некоторое влияние на регенерацию хряща.

У 5 (10,9%) пациентов в нашем исследовании возникла легкая боль, которую можно было перенести и впоследствии устранить. У 1 (2,2%) пациента образовался выпот в инъецированном коленном суставе, который самопроизвольно разрешился без аспирации. Нежелательные эффекты инъекции ГК были аналогичны таковым в исследовании, проведенном C. Yan и соавт. [36], которое показало, что наиболее распространенным (12,8%) побочным эффектом после инъекции высокомолекулярной ГК была боль в колене.

Настоящее исследование имело следующие ограничения. Во-первых, отсутствовала контрольная группа. Хотя улучшение по данным самооценки превысило многие из минимальных клинически значимых различий, мы не смогли сравнить эффективность ГК с эффектом плацебо. Кроме того, могла иметь место системная ошибка обнаружения, поскольку все оценщики знали, что все субъекты получили инъекцию ГК. Кроме того, могли оказать влияние неизвестные искажающие факторы в течение 6-месячного периода наблюдения, даже если мы отслеживали участников и они заверили нас, что не получали никакого лечения в виде НПВП, физиотерапии или других инъекций во время телефонного звонка и на каждом визите. Во-вторых, мы набирали пациентов только из одного медицинского центра с диагнозом тибиофеморального ОА II и III степени тяжести.

Следовательно, наши результаты не могут быть обобщены для всех популяций ОА коленного сустава с различной рентгенологической степенью тяжести. В-третьих, на измерение толщины FIC могут влиять несколько факторов, например, угол сгибания колена [15], время измерения [35] и даже уровень андрогенов [37]. Хотя все измерения FIC были выполнены одним и тем же врачом, имеющим опыт работы в УЗИ, при максимальном сгибания колена и во второй половине дня все еще могут оставаться некоторые ошибки, которые невозможно контролировать.

Исследования с рандомизацией и группой контроля имеют бо`льшие размеры выборки и более длительные периоды наблюдения, чтобы определить как долгосрочную эффективность нового препарата ГК в виде однократной инъекции, так и надежность использования объективных данных УЗИ в качестве последующего наблюдения и оценки терапевтического эффекта ОА коленного сустава в ближайшее время. Также еще предстоит определить идеальных кандидатов для внутрисуставной инъекции ГК.

Заключение

Настоящее исследование демонстрирует, что внутрисуставная инъекция нового одноинъекционного препарата ГК Флексотрон Кросс является безопасной и эффективной для лечения ОА коленного сустава (гонартроза). Его клинические эффекты, независимо от того, были ли они оценены по данным самооценок пациентов или объективной оценки (продолжительность стойки на одной ноге, окружность бедер, а также толщина четырехглавой мышцы и FIC), поддерживались в течение не менее 6 мес.

Необходимо рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, имеющее больший размер выборки, которое будет предназначено для сравнения эффективности нового препарата ГК с однократной инъекцией и обычных препаратов ГК как для определения экономической эффективности, так и для обеспечения альтернативы при выборе лечения ОА коленного сустава.

Благодарность. Мы хотели бы поблагодарить профессора Huey-Shyan Lin из Школы медсестер Университета Фуинь (Тайвань) за ее большую помощь в статистическом анализе. Мы также искренне ценим всех исследователей и пациентов, которые участвовали в этом исследовании.

Финансирование. Исследование финансировалось SciVision Biotech Corporation и было поддержано грантом VGHKS14-CT8-12 (Фонд научных исследований для госпиталя ветеранов Гаосюн). Средства были использованы для оплаты консультаций по планированию и реализации исследования. Два автора (S.F.S и I.H.L.) получили финансирование исследования от SciVision Biotech Corporation. Источник финансирования не был вовлечен в набор пациентов, сбор данных, анализ данных или подготовку рукописи.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.