Известно из многочисленных источников, что ингаляционные анестетики способны угнетать нейромышечную проводимость (НМП), но представления об этом эффекте противоречивы [1—5]. Данных о степени угнетения НМП, возможности ее количественной оценки, особенностях такой релаксации крайне мало, а о целенаправленном и управляемом применении этого эффекта в клинической анестезиологии — практически нет, что связано с широким применением прямых блокаторов НМП. Между тем хирургу и анестезиологу необходим не столько глубокий нейромышечный блок (НМБ) как таковой, сколько такое расслабление мышц, которое позволит беспрепятственно выполнить оперативное вмешательство либо сохранив достаточное самостоятельное дыхание, либо осуществив адекватную респираторную поддержку.
Тем более ценны немногочисленные данные литературы об объективной оценке НМБ, вызванного летучими анестетиками. Так, R. Kelly и соавт. (1993) объективно зафиксировали угнетение НМП путем оценки механического ответа с мышцы, приводящей большой палец кисти на четырехразрядную стимуляцию (TOF) во время микрохирургического вмешательства по поводу варикоцеле под общей анестезией десфлураном. При конечно-экспираторной концентрации (FET) десфлурана 1,67 МАК (12%) клинически достаточная миорелаксация сопровождалась снижением индекса TOF всего лишь до 84%, а увеличение FET до 1,79 МАК (13%) привело к снижению индекса TOF до 70,3% [6]. K. Nitahara и соавт. (2007) показали, что у больных генерализованной миастенией севофлуран в концентрации 3,4% (≈2 МАК) снижает индекс TOF до 43%, тогда как у здоровых лиц — только до 70% [5].
Цель исследования — изучить НМБ, вызванный севофлураном, с помощью акцелеромиографического мониторинга.
Материал и методы
Акцелеромиографическая и клиническая оценка миорелаксации на фоне ингаляционной анестезии по методике VIMA проведена у 39 пациентов при плановых операциях малого и среднего объема в 2014—2017 гг. в клинике Петра Великого ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, ФГБУ «СЗОНКЦ им. Л.Г. Соколова ФМБА России» и ГБУЗ «СПб КНпЦСВМП(о)».
Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения из исследования: несогласие пациента на участие в нем, возраст моложе 18 лет и старше 70 лет, класс физиологического состояния по ASA выше III, два и более предиктора трудной масочной вентиляции [7], 11 и более баллов по комплексной шкале Arne для прогнозирования трудной интубации трахеи [8], индекс массы тела более 28 кг/м2, предполагаемое, по мнению исследователя и хирурга, обязательное условие НМБ для выполнения операции, противопоказания к ингаляционной анестезии.
Особенности проведения анестезии у пациентов с нейромышечными заболеваниями хорошо известны [9]. В зависимости от наличия исходного нарушения функции НМП, а также в соответствии с поставленными задачами пациентов разделили на две группы. В 1-ю группу включили пациентов с нормальной НМП, во 2-ю группу — пациентов с генерализованной миастенией, которым выполняли видеоторакоскопическую расширенную тимэктомию. Группы статистически значимо различались только по возрасту пациентов (табл. 1).
Таблица 1. Общая характеристика пациентов
| Показатель | Группа 1-я (n=23) | Группа 2-я (n=16) |
| Возраст, лет | 49 (37; 56) | 32 (27; 36)# |
| Масса тела, кг | 70 (66; 72) | 68 (59; 69) |
| Рост, м | 1,67 (1,64; 1,70) | 1,68 (1,60; 1,73) |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 25,15 (22,98; 26,03) | 23,30 (21,52; 25,22) |
| Пол, мужской/женский | 4/19 | 4/12 |
Примечание. # — между группами p<0,05.
Всем пациентам выполняли вмешательства малого и среднего объема, не требовавшие, по оценкам оперировавшего хирурга и анестезиолога, обязательного условия глубокого НМБ (табл. 2).
Таблица 2. Характер оперативного вмешательства по группам
| Операция | Группа 1-я, n=23 | Группа 2-я, n=16 |
| Радикальная мастэктомия, n (%) | 12 (52,2) | 0 |
| Лапароскопическая герниопластика, n (%) | 4 (17,4) | 0 |
| Флебэктомия, n (%) | 3 (13) | 0 |
| Секторальная резекция молочной железы, n (%) | 2 (8,7) | 0 |
| Восстановление непрерывности толстой кишки, n (%) | 1 (4,3) | 0 |
| Иссечение опухоли кожи межлопаточной области, n (%) | 1 (4,3) | 0 |
| Видеоторакоскопическая расширенная тимэктомия, n (%) | 0 | 16 (100) |
Всем пациентам проводили общую ингаляционную анестезию по методике VIMA (Volatile Induction and Maintenance of Anesthesia), получившей широкое применение в самых различных областях хирургии [10]. Индукцию осуществляли севофлураном и фентанилом 0,1 мг внутривенно; для поддержания использовали концентрации анестетика, соответствующие 1,1—1,3 МАК с потоком свежей газовой смеси 0,8—1,0 л/мин. Анальгезию осуществляли введением фентанила (2—3 мкг на 1 кг массы тела в час), при проявлениях недостаточной анальгезии добавляли внутривенный болюс 50—100 мкг.
Клиническую и акцелеромиографическую оценку НМП проводили: перед индукцией — при генерализованной миастении (у пациентов без анамнеза нарушений НМП исходное значение индекса TOF принимали за 100%); перед интубацией трахеи (ИТ) или постановкой ларингеальной маски (ЛМ); в начале операции; в начале основного ее этапа; на основном этапе; при завершении основного этапа; в конце операции; перед экстубацией или извлечением ЛМ. Началом любого вмешательства считали разрез кожи, концом — окончание зашивания раны. В случае совпадений каких-либо из перечисленных моментов в базе фиксировали идентичные значения.
Клинически после индукции оценивали условия постановки ЛМ или прямой ларингоскопии по А.Б. Богданову и В.А. Корячкину (2004) [11] и интубации трахеи по R. Cooper и соавт. (1992) [12] на этапе поддержания — адекватность вентиляции легких и удобство оперирования, по мнению хирурга. Акцелеромиографическую оценку проводили прибором TOF-Watch (Organon, Нидерланды) в режиме четырехразрядной стимуляции (train-of-four, TOF) локтевого нерва [13].
Интубацию трахеи или постановку ЛМ при клинически достаточной релаксации (жевательные мышцы расслаблены, самостоятельного дыхания и признаков сопротивления нет, масочная вентиляция адекватна) выполняли без миорелаксантов (МР). При клинически недостаточной релаксации или одной неуспешной попытке без МР предусматривалась интубация или постановка ЛМ после внутривенного введения рокурония бромида 0,4 мг на 1 кг массы тела. В последующем миорелаксацию также стремились поддерживать севофлураном. При клинически недостаточной релаксации, проявлявшейся затруднениями вентиляции легких, и/или выполнения операции, увеличивали конечно-экспираторную концентрацию (FET) севофлурана; увеличение прекращали при достижении любого значения FET в диапазоне 1,3—1,7 МАК, если признаки недостаточной релаксации устранялись. При сохранении признаков недостаточной релаксации по достижении FET/МАК 1,7 предусматривали возврат FET к значениям, необходимым для поддержания анестезии, и внутривенное введение Рокурония бромида 0,3 мг·на 1 кг массы тела. Подачу севофлурана отключали за 5 мин до конца операции. Сразу после ее завершения увеличивали поток свежей газовой смеси до 9 л/мин. Экстубацию трахеи или извлечение ЛМ осуществляли при адекватном самостоятельном дыхании и восстановлении НМП до индекса TOF более 90%.
Базу данных формировали в пакете Microsoft Excel 2013, ее обработку проводили пакетом IBM SPSS Statistics 23. Ввиду небольшого массива данных применяли непараметрические методы их обработки. Описательная статистика включала медиану, 25-й и 75-й процентили. Две независимые выборки сравнивали с помощью критерия Манна—Уитни, для двух зависимых выборок использовали критерий Уилкоксона, при сравнении двух и более независимых выборок — критерий Краскела—Уоллиса. Нулевую гипотезу отклоняли при уровне p<0,05. Для выявления связи между параметрами использовали коэффициент корреляции Пирсона [14], связь считали статистически значимой при уровне p<0,05.
Результаты
Акцелеромиографическая оценка НМБ. Динамика конечной экспираторной концентрации севофлурана (FET, %), ее отношения к минимальной альвеолярной концентрации анестетика (FET/МАК) и индекса TOF (TOF, %) при анестезии по методике VIMA у пациентов 1-й группы с нормальной функцией НМП представлена в табл. 3 и на рис. 1. Перед индукцией индекс TOF принимали за 100%.
Таблица 3. Динамика FET (%), FET/МАК и индекса TOF (%) у пациентов 1-й группы (n=23)
| Показатель | Перед ИТ/ЛМ или первой попыткой | Начало операции | Начало основного этапа операции | Основной этап операции | Завершение основного этапа операции | Конец операции | Перед экстубацией или извлечением ЛМ |
| FET, % | 5,2 (5,0; 6,0)* # | 2,3 (2,1; 2,6)* # | 2,4 (2,0; 2,5)* | 2,4 (2,3; 3,0)* | 2,0 (1,8; 2,2)* # | 1,5 (1,3; 1,6)* # | 0,4 (0,3; 0,5)* # |
| *p | 4,9·10–11 | 5,1·10–11 | 5,0·10–11 | 4,7·10–11 | 4,9·10–11 | 4,9·10–11 | 4,9·10–11 |
| #p | 4,9·10–11 | 45,7·10–10 | 0,47 | 0,10 | 5,8·10–6 | 2,4·10–6 | 2,1·10–9 |
| FET/МАК | 4,2 (4,0; 4,5)* # | 1,3 (1,2; 1,6)* # | 1,2 (1,1; 1,3)* | 1,3 (1,2; 1,5)* | 1,1 (1,1; 1,2)* # | 0,9 (0,8; 1,0)* # | 0,2 (0,1; 0,5)* # |
| *p | 4,8·10–11 | 4,5·10–11 | 4,5·10–11 | 4,6·10–11 | 4,6·10–11 | 3,3·10–11 | 4,9·10–11 |
| #p | 4,8·10–11 | 4,5·10–11 | 0,28 | 0,16 | 4,8·10–11 | 3,2·10–11 | 5,8·10–10 |
| TOF, % | 70 (68; 76)* # | 88 (80; 90)* # | 90 (86; 92)* | 86 (85; 90)* | 90 (86; 92)* # | 94 (91; 98)* | 100 (98; 100)* # |
| *p | 5,1·10–11 | 5,1·10–11 | 5,1·10–11 | 4,9·10–11 | 4,9·10–11 | 4,9·10–11 | 4,8·10–3 |
| #p | 5,1·10–11 | 4,9·10–11 | 2,1·10–11 | 0,09 | 0,03 | 0,08 | 1,2·10–5 |
Примечание. Различия статистически значимые (p<0,05) при сравнении: * — с показателями перед индукцией; # — с показателями на предыдущем этапе.
Рис. 1. Динамика конечной экспираторной концентрации севофлурана (FET,%) и TOF-отношения (%) у пациентов 1-й группы (n=23).
# — различия статистически значимые при сравнении с показателями на предыдущем этапе (p<0,05).
Данные табл. 3 показывают, что во время анестезии выявлено статистически значимое снижение исходного уровня индекса TOF: после индукции анестезии в среднем на 30%, в начале операции — на 12%, в начале ее основного этапа — на 10%, при выполнении основного этапа — на 14%, во время его завершения — на 10%, в конце операции — на 6%.
Как видно из табл. 3 и рис. 1, от начала индукции до конца операции при росте FET (%) отмечалось статистически значимое снижение индекса TOF (%), а при снижении FET индекс TOF столь же статистически значимо нарастал. Когда FET не отличалась от таковой на предыдущем этапе, не отличалось от предыдущего этапа и значение индекса TOF. Такое согласованное изменение FET (%) и индекса TOF (%) наблюдалось, когда FET составляла 2,0 (1,8; 2,2)% и более, а индекс TOF — не выше 90 (86; 92)%. В конце операции статистически значимой согласованности в изменении FET (%) и индекса TOF (%) не наблюдалось, при этом FET была ≤1,5 (1,3; 1,6)%, а индекс TOF — на уровне ≥94 (91; 98)%.
На этапе поддержания анестезии при выполнении операции до этапа ее окончания клинически достаточный уровень релаксации для выполнения оперативного вмешательства и проведения адекватной респираторной поддержки без использования МР соответствовал значениям индекса TOF в диапазоне от 86 (85; 90) до 94 (91; 98)%.
Клиническая адекватность и управляемость миорелаксации, вызванной севофлураном. Для осуществления респираторной поддержки во время анестезии 11 из 23 пациентов 1-й группы выполнена интубация трахеи, 12 — постановка ЛМ. Индукция севофлураном обеспечила хорошие условия ларингоскопии или постановки ЛМ у 20 пациентов и удовлетворительные — у 3. Из 11 пациентов, которым выполнена интубация, условия ее выполнения оценивались по R. Cooper и соавт. (1992) [12] как «хорошие» — у 5 и «отличные» — у 6 больных. Уровень релаксации позволил выполнить интубацию или постановку ЛМ без использования МР у всех пациентов.
На этапе поддержания анестезии клинически недостаточная релаксация отмечалась у 12 пациентов 1-й группы: в начале основного этапа операции — у 7 и при его выполнении — у 5. На этапах операции, когда отмечалась клинически недостаточная мышечная релаксация, FET составляла в среднем 2,0 (1,9; 2,2)%, что соответствовало FET/МАК 1,1 (1,1; 1,2), при индексе TOF на уровне 92 (90; 93)%, что на 8% меньше исходного значения (p<0,05).
С целью устранения клинически недостаточной релаксации увеличили FET с 2,0 (1,9; 2,2)% до 3,0 (2,5; 3,4)%, FET/МАК — с 1,1 (1,1; 1,2) до 1,6 (1,5; 1,7), при этом индекс TOF снизился на 7% с 92 (90; 93)% до 85 (82; 86)% (p<0,05), что оказалось меньше исходного значения на 15% (p<0,05), а признаки недостаточной релаксации устранились у всех пациентов. Различия между значениями FET (%), FET/МАК и индекса TOF (%) до и после изменения концентрации севофлурана были статистически значимыми (p<0,05; табл. 4). Изменения акцелеромиографического уровня мышечной релаксации при TOF-стимуляции демонстрируют сильную корреляционную связь (r=0,812, при p=0,01) с динамикой FET севофлурана.
Таблица 4. Изменения FET (%), FET/МАК и ТOF-отношения (%) при управлении глубиной миорелаксации севофлураном у пациентов 1-й группы с клинически недостаточной мышечной релаксацией (n=12)
| Показатель | До изменения концентрации севофлурана | После изменения концентрации севофлурана | Значение p |
| FET, % | 2,0 (1,9; 2,2) | 3,0 (2,5; 3,4)# | 4,6·10–6 |
| FET/МАК | 1,1 (1,1; 1,2) | 1,6 (1,5; 1,7)# | 1,1·10–6 |
| TOF, % | 92 (90; 93) | 85 (82; 86)# | 1,3·10–6 |
Примечание. # — различия статистически значимые при сравнении показателей до и после изменения концентрации Севофлурана (p<0,05).
Сравнительная оценка релаксации у пациентов с исходно нормальным и сниженным менее 90% индексом TOF. При акцелеромиографической оценке функции нейромышечного проведения у пациентов с генерализованной миастенией (группа 2-я, n=16) перед началом индукции анестезии отмечено, что у некоторых индекс TOF был изначально снижен (ниже 90%), а у других — нет. По этому признаку мы разделили пациентов 2-й группы на две подгруппы: подгруппа 2а — с исходным снижением индекса TOF (n=11) и 2б — без исходного снижения показателя (n=5). У пациентов подгруппы 2а исходный уровень индекса TOF составлял 84 (80; 87)% и был на 16% ниже, чем у пациентов 1-й группы (p<0,05), у пациентов подгруппы 2б — 99 (96; 100)% и не отличался от такового у пациентов 1-й группы.
После индукции севофлураном у пациентов 1-й группы индекс TOF снизился до 70 (68; 76)% — на 30% от исходного (p<0,05), у пациентов подгруппы 2а индекс TOF снизился с 84 (80; 87)% до 34 (30; 38)% — на 50% от исходного (p<0,05), что на 20% больше, чем в 1-й группе (рис. 2).
Рис. 2. Сравнительная динамика TOF-отношения (%) во время индукции пациентов подгруппы 2а (n=11) и 1-й группы (n=23).
Различия статистически значимые (p<0,05) при сравнении показателей: * — перед индукцией и перед интубацией трахеи или постановкой ларингеальной маски внутри одной группы/подгруппы; # — подгруппы 2а и 1-й группы.
Различия в значениях FET (%) на всех этапах операции в подгруппе 2а и 1-й группе были статистически незначимы (p>0,05), за исключением значения FET (%) перед экстубацией или извлечением ЛМ, когда ее значение в подгруппе 2а было ниже, чем в 1-й группе (p<0,05). В то же время, как видно из рис. 3, в подгруппе 2а значение индекса TOF было ниже в среднем в начале операции на 15%, в начале основного этапа — на 16%, при его выполнении — на 10%, к его завершению — на 14%, в конце операции — на 8% (во всех случаях p<0,05), чем в 1-й группе. Следовательно, на всех этапах операции до ее окончания в подгруппе 2а акцелеромиографический показатель миорелаксации, соответствующий диапазону значений индекса TOF в среднем от 57 (40; 60)% до 62 (50; 68)%, был ниже, чем в 1-й группе (p<0,05).
Рис. 3. Сравнительная динамика TOF-отношения на этапах операции пациентов подгруппы 2а (n=11) и 1-й группы (n=23).
# — различия статистически значимые при сравнении с показателями 1-й группы (p<0,05).
Сравнительная оценка НМБ у больных с генерализованной миастенией со значениями индекса TOF более 90% и пациентов без нарушений НМП. После индукции севофлураном в подгруппе 2б индекс TOF снизился с 99 (96; 100)% до 69 (67; 71,5)% — на 30% от исходного (p<0,05) (рис. 4), что статистически значимо не отличалось от показателей 1-й группы. На всех этапах операции у пациентов подгруппы 2б диапазон значений индекса TOF от 82 (79; 87,5)% до 90 (88; 93,5)% не отличался от уровня НМБ у пациентов 1-й группы (p>0,05) (рис. 5). При этом и FET севофлурана на этапах операции у пациентов подгруппы 2б и 1-й группы статистически значимо не различались (p>0,05) (рис. 6).
Рис. 4. Сравнительная динамика TOF-отношения (%) во время индукции пациентов подгруппы 2 б (n=5) и 1-й группы (n=23).
Различия статистически значимые (p<0,05) при сравнении показателей: * —перед индукцией и перед интубацией трахеи или постановкой ларингеальной маски внутри одной группы/подгруппы; # —подгруппы 2б и 1-й группы.
Рис. 5. Сравнительная динамика TOF-отношения на этапах операции у пациентов подгруппы 2б (n=5) и 1-й группы (n=23).
# — различия статистически значимые при сравнении с показателями 1-й группы (p<0,05).
Рис. 6. Сравнительная динамика конечной экспираторной концентрации севофлурана (FET, %) на этапах операции у пациентов подгруппы 2б (n=5) и 1-й группы (n=23).
# — различия статистически значимые при сравнении с показателями 2-й группы (p<0,05).
На этапах индукции и поддержания анестезии у всех пациентов подгруппы 2б и 1-й группы уровень миорелаксации, адекватный выполняемому хирургическому вмешательству, обеспечивался севофлураном без использования МР.
Обсуждение
В традиционном понимании анестезиолога и тем более хирурга, чтобы беспрепятственно выполнять операции и обеспечивать адекватную респираторную поддержку, необходим глубокий НМБ с помощью МР, которые непосредственно блокируют ацетилхолиновые рецепторы нейромышечного синапса. При акцелеромиографической оценке глубина НМБ, отвечающая такому пониманию, характеризуется регистрацией числа ответов — на одиночную стимуляцию после тетанического раздражения нерва или на TOF-стимуляцию, но не индекса TOF.
Наши результаты демонстрируют, что для выполнения хирургического вмешательства малого и среднего объема и осуществления адекватной респираторной поддержки совсем необязателен глубокий НМБ, а достаточно создать клинически достаточный уровень мышечной релаксации, что отнюдь не одно и то же. Такой уровень миорелаксации достижим без использования МР, например, применением ингаляционного анестетика севофлурана. При этом изменение вдыхаемой (а вслед за нею и конечной экспираторной) концентрации летучего анестетика позволяет управлять уровнем релаксации, а с помощью акцелеромиографического мониторинга возможен количественный мониторинг НМБ. Полученные данные показывают, что у больных генерализованной миастенией с исходным снижением индекса TOF менее 90% севофлуран угнетает НМП в большей степени, чем у пациентов с нормальным проведением.
Известно, что релаксация скелетных мышц достижима воздействиями на различном уровне: например, бензодиазепины считают «центральными миорелаксантами», эффект которых не опосредуется через НМБ. Ингаляционным анестетикам присущ так называемый эффект иммобилизации, объясняемый прежде всего воздействием на структуры спинного мозга; имеются, однако, данные, подтверждающие «периферический» механизм экстрасинаптического блока НМП. Они, как и некоторые другие препараты, могут прямо или опосредовано влиять на работу ацетилхолиновых рецепторов, изменяя динамическую структуру, потенцируя или ингибируя скорость нейромышечного проведения за счет «канального блока» [15]. К ионным каналам, чувствительным к этим препаратам, помимо медиатор-зависимых ионных каналов — ГАМКА-, глициновых и глутаматных NMDA-рецепторов, относят также потенциалзависимые натриевые и кальциевые каналы [16].
Таким образом, полученные данные подтверждают представление о том, что НМБ и релаксация мышц — явления, разные по механизмам и количественному отражению в данных акцелеромиографии, но сходные по клиническому эффекту; их соотношение подчиняется диалектике частного и общего. НМБ — результат прямого (как у МР) или косвенного влияния тех или иных препаратов на механизм синаптической НМП, а степень миорелаксации — целостный итог воздействия на различные структуры и уровни центральной нервной системы, включая и НМП. И если ставить задачу количественного неинвазивного мониторинга миорелаксации [17] как целостного явления, вероятно, средством первого выбора должна стать чрескожная электронейромиография, позволяющая оценить не только НМП, но и паттерн стимуляции мышцы через аксон α-мотонейрона переднего рога спинного мозга, испытывающий влияние центрального эффекта иммобилизации. Эта технология сегодня частично используется как средство фильтрации миогенных артефактов в мониторах глубины анестезии, но задача оценки миорелаксации при этом не ставится.
Выводы
1. Акцелеромиография в режиме TOF позволяет объективно и количественно оценивать в реальном времени степень недеполяризующего нейромышечного блока, вызванного севофлураном.
2. При анестезии по методике VIMA с управлением миорелаксацией с помощью концентрации севофлурана до значений 1,3—1,7 МАК уровень нейромышечного блока в диапазоне индекса TOF от 70 (68; 76) до 94 (90; 95)% соответствует миорелаксации, клинически адекватной для выполнения операций малого и среднего объема и проведения респираторной поддержки без использования миорелаксантов на всех этапах операции и анестезии.
3. Анестезия по методике VIMA с управлением глубиной миорелаксации концентрацией севофлурана без использования миорелаксантов обеспечивает более глубокий нейромышечный блок у больных генерализованной миастенией с исходным снижением индекса TOF ниже 90%, чем у пациентов с нормальной функцией нейромышечного проведения и с миастенией без исходного снижения индекса TOF.
4. Управление миорелаксацией с помощью севофлурана предполагает устранение клинически недостаточной релаксации увеличением конечно-экспираторной концентрации анестетика до 1,3—1,7 МАК.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.