Дексмедетомидин — суперселективный агонист центральных α2-адренорецепторов, оказывающий выраженное симпатолитическое действие, в силу чего обеспечивающий стабильность гемодинамики и ограничивающий стресс-ответ организма на внешнее воздействие в сочетании с комфортным уровнем седации пациента [1]. Ряд исследований, в том числе выполненных в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», подтверждает способность дексмедетомидина даже в дозе 0,5 мкг на 1 кг массы тела в час предотвращать бурное пробуждение соматически сохранного пациента после проведения краниотомии [2]. Однако вопрос эффективности и безопасности использования этого подхода у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности, у пациентов нейрохирургического профиля с исходной артериальной гипертензией, остается нерешенным.
Для уточнения этого вопроса авторами подобрана особая группа пациентов с аденомами гипофиза, которым предстояла плановая транссфеноидальная операция. Такой выбор обусловлен тем, что в популяции у пациентов с гормонсекретирующими аденомами гипофиза эта патология часто ассоциирована с артериальной гипертензией [3, 4]. Кроме того, транссфеноидальные операции проводятся с помощью малоинвазивных эндоскопических технологий, применение которых связано с особыми требованиями к качеству визуализации операционного поля. Для улучшения визуализации и уменьшения операционной кровопотери применяются полусидячее положение пациента на операционном столе, обеспечение стабильной гемодинамики без выраженных подъемов уровня артериального давления в ответ на ноцицептивные стимулы с поддержанием значений среднего артериального давления (АД) от 80 до 100 мм рт.ст., а также местная анестезия слизистой носа с сосудосуживающими средствами [5]. Еще одним немаловажным аспектом является необходимость максимально гладкого посленаркозного пробуждения без выраженного кашля и натуживания, особенно в случаях вскрытия пространств, заполненных цереброспинальной жидкостью и закрытых фибриновым клеем или тампонированных жировой тканью. Открытие этих пространств при кашле и натуживании грозит истечением ликвора и возрастающим риском развития менингита [6]. Существующие на сегодня стандартные методики общей анестезии не позволяют в полной мере исключить ажитацию, кашель, натуживание пациента, сопровождаемые артериальной гипертензией при пробуждении, что повышает риск послеоперационных осложнений, особенно у пациентов с исходными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Перечисленные клинические задачи обусловливают высокие требования к анестезиологическому обеспечению таких операций, что стимулирует поиск новых методов и подходов, среди которых может стать полезным применение агонистов центральных α2-адренорецепторов.
Цель исследования — изучить эффективность и безопасность применения дексмедетомидина для стабилизации гемодинамики и предупреждения артериальной гипертензии и возбуждения пациентов при пробуждении после транссфеноидальных нейрохирургических вмешательств.
Данное исследование направлено на проверку гипотезы об эффективности использования инфузии дексмедетомидина для стабилизации гемодинамики, предупреждения артериальной гипертензии при выполнении транссфеноидальных операций и обеспечения гладкого послеоперационного пробуждения у такой категории больных. Клиническая эффективность препарата определена следующим образом:
— выявление эпизодов артериальной гипертензии на различных этапах оперативного вмешательства и после-операционного пробуждения;
— проведение сравнительной оценки параметров гемодинамики на различных этапах оперативного вмешательства и послеоперационного пробуждения;
— оценка качества послеоперационного пробуждения с учетом уровня возбуждения—седации и выраженности эпизодов десинхронизации с аппаратом искусственной вентиляции легких (ИВЛ);
— оценка фармакологической нагрузки в виде потреб-ления пациентом препаратов и длительности послеоперационного пробуждения;
— оценка уровня системного стресс-ответа с помощью лабораторной индикации стресс-гормонов во время оперативного вмешательства.
Материал и методы
После одобрения локальным этическим комитетом (протокол №10-11/2017 от 22 ноября 2017 г.) в исследование включено 40 взрослых пациентов с исходной артериальной гипертензией, которым предстояло транссфеноидальное удаление микроаденомы гипофиза. Основным критерием включения являлось наличие артериальной гипертензии (АД более 140/90 мм рт.ст.), зафиксированной при поступлении в операционную. Критерии исключения: возраст менее 18 или более 70 лет, атриовентрикулярная блокада III степени, исходная брадикардия менее 50 ударов в минуту, соматический статус выше III класса по шкале ASA и отказ пациента от участия в исследовании.
Пациенты разделены с помощью генератора случайных чисел на две группы по 20 человек в каждой, в одной из которых сразу после постановки периферического венозного катетера начинали инфузию дексмедетомидина в дозе 0,5 мкг на 1 кг массы тела в час, во второй — плацебо в эквивалентном объеме 0,9% раствора натрия хлорида. С целью профилактики возможной периоперационной гипотензии, обусловленной общей анестезией, доза дексмедетомидина была минимальной. Кроме того, в день операции пациенты не принимали гипотензивные препараты. Следует отметить, что остальная сопутствующая сердечно-сосудистая патология у пациентов была компенсирована, а их функциональный статус не вызывал опасений. Методика проведения анестезии была стандартной для нашей клиники и представляла собой тотальную внутривенную анестезию на основе пропофола и фентанила. Дозы индукции составляли 1,5—2 мг на 1 кг массы тела для пропофола и 5—6 мкг на 1 кг массы тела для фентанила. Поддержание анестезии осуществлялось пропофолом в дозе 4—8 мг на 1 кг массы тела в час; фентанил в дозе 2,5 мкг на 1 кг массы тела в час использовали по необходимости. Миоплегию осуществляли рокурония бромидом в индукционной дозе 0,6 мг на 1 кг массы тела, поддерживающая доза — 0,3 мг на 1 кг массы тела под контролем TOF-монитора, глубина анестезии контролировалась модулем BIS и поддерживалась в диапазоне значений 40—60 (монитор анестезиологический Philips Intellivue mp70 (Philips Medical Systems, Нидерланды)). До индукции анестезии пациент сообщал, какая рука у него является доминантной, после чего начиналось инвазивное измерение АД с помощью катетера, установленного в лучевой артерии недоминантной руки под местной анестезией после проведения плетизмографического теста. Инфузия дексмедетомидина прекращалась по окончании операции одновременно с пропофолом. В условиях непрерывного инвазивного измерения АД пациент пробуждался. Экстубацию совершали после контроля отсутствия нейромышечного блока и выполнения пациентом инструкций.
Инвазивное измерение уровня АД позволяло зафиксировать максимальные значения в контрольных точках, т.е. пиковую величину показателей во время всего процесса пробуждения. Показатели систолического, диастолического и среднего АД фиксировались исследователем в операционной в нескольких контрольных точках: перед индукцией анестезии; после ларингоскопии и интубации трахеи; после начала хирургических манипуляций в полости носа; во время удаления опухоли; перед окончанием операции, что совпадало с отключением пропофола и адъювантов; при пробуждении и экстубации пациента; спустя 10 мин после экстубации. В процессе экстубации оценивали уровень возбуждения—седации пациента по шкале возбуждения—седации Ричмонда (Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS). Кроме этого, фиксировали наличие и выраженность кашля, натуживания и факта десинхронизации с аппаратом ИВЛ. Состояние, соответствующее 2 баллам и более по шкале RASS, сопровождаемое выраженным кашлем и натуживанием, характеризовалось как «бурное пробуждение». Пробуждение в диапазоне от –1 до +1 балла по шкале RASS не сопровождалось выраженной десинхронизацией с аппаратом ИВЛ и расценивалось как «спокойное». Дополнительно для оценки уровня нейроэндокринной стабильности контролировали уровни пролактина и кортизола в двух точках: перед индукцией анестезии и через 30 мин после начала хирургических манипуляций. В протоколе также фиксировали объемы инфузионной терапии, применение гипотензивных препаратов и величину интраоперационной кровопотери.
Статистическая обработка данных проведена в программном пакете Statistica 8.0 (Stat Soft, США). Соответствие данных нормальности распределения определялось с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. Сравнение групп, соответствующих нормальному распределению, происходило с использованием t-критерия Стьюдента, при этом данные отображались в виде среднего и стандартного отклонения. В отсутствие нормального распределения сравнение групп проводилось с применением U критерия Манна—Уитни, при этом данные отображались в виде медианы и межквартильного размаха. Сравнение показателей, представленных относительными величинами, проводили при помощи критерия χ2. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне p<0,05.
Результаты
По демографическим признакам и соматическому статусу набранные группы были однородными и сравнимыми (табл. 1). Все 40 операций прошли успешно, осложнений в ходе лечения не наблюдалось, все пациенты выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии.
Таблица 1. Распределение пациентов по демографическим признакам и соматическому статусу
| Показатель | Группа дексмедетомидина | Группа плацебо |
| Возраст, лет | 53,5±12,2 | 53,1±9,3 |
| Пол, м/ж | 9/11 | 10/10 |
| Масса тела, кг | 85,8±13,4 | 83,4±14,9 |
| ASA II | 14 | 18 |
| ASA III | 6 | 2 |
Поскольку разница в значениях демографических показателей между двумя группами не достигла статистической значимости (p>0,05), можно сделать вывод о сопоставимости групп.
Гипертензивная реакция (АД выше 140/90 мм рт.ст.) при пробуждении зафиксирована у 8 (40%) пациентов группы дексмедетомидина и у 18 (90%) пациентов группы плацебо (p<0,05). Спустя 10 мин ситуация изменилась незначительно — 6 (30%) и 12 (60%) пациентов соответственно, что также соответствует критериям статистической значимости различий (рис. 1).
Рис. 1. Распределение пациентов с артериальной гипертензией на разных этапах оперативного вмешательства.
* — отмечены этапы, на которых разница в значениях соответствует p<0,05.
Абсолютные значения среднего АД в группах дексмедетомидина и плацебо на этапе окончания операции составили 91±13 и 95,1±13,7 мм рт.ст. соответственно, т.е. практически не различались (p>0,05). Статистической значимости разница в значениях среднего АД достигла именно на этапах пробуждения и 10 мин спустя составила 98,7±12,1 и 111,7±14,2 мм рт.ст. соответственно (p<0,05). Разница в параметрах ЧСС была статистически значимой как на этапе окончания операции (66,2±8,8 и 75,1±18,5 уд/мин соответственно), так и на этапе пробуждения (68,3±9,9 и 78,7±17,3 уд/мин соответственно) (рис. 2, 3).
Рис. 2. Параметры среднего артериального давления.
*— отмечены этапы, на которых разница в значениях артериального давления соответствует p<0,05.
Рис. 3. Параметры частоты сердечных сокращений.
* — отмечены этапы, на которых разница в значениях частоты сердечных сокращений соответствует p<0,05.
Качество посленаркозного пробуждения также различалось между двумя группами. В группе дексмедетомидина значения RASS составили 1 [0; 1] (–2—2), в группе плацебо — 2 [1; 2,5] (0—3). Как видно из рис. 4, в группе пациентов, получавших Дексмедетомидин, значение +2 по шкале RASS встретилось лишь в единственном случае, остальные пациенты распределились среди значений от +1 до –1, что соответствует комфортному состоянию. В группе плацебо картина иная: основная часть пациентов имели значения RASS +2 и +3, что соответствует возбуждению пациента, значения же ниже 0 не встречались вовсе. Разница в полученных результатах достигла статистической значимости, так же, как и в частоте случаев пробуждений, расцененных как «бурные»: 3 случая в группе дексмедетомидина и 13 в группе плацебо.
Рис. 4. Распределение больных согласно шкалы возбуждения—седации Ричмонда (RASS).
При несколько большей средней длительности вмешательств у пациентов группы дексмедетомидина (121,3±46,7 мин по сравнению с 113,4±41,4 мин у пациентов группы плацебо), расход пропофола оказался меньше (5,7±2,1 мг на 1 кг массы тела в час по сравнению с 6,6±2,2 мг на 1 кг массы тела в час). Аналогичная ситуация сложилась с расходом фентанила: 6,1±2,3 мкг на 1 кг массы тела по сравнению с 6,3±1,7 мкг на 1 кг массы тела. Длительность пробуждения у пациентов группе дексмедетомидина оказалась больше: 22,4±9,8 и 19,3±13,0 мин соответственно, однако статистической значимости эти различия не достигли.
Результаты определения плазменной концентрации стресс-гормонов у пациентов двух групп представлены в табл. 2. В рамках исследования отмечен статистически значимый рост уровня пролактина в крови пациентов группы плацебо на фоне выполнения хирургического вмешательства. Аналогичной тенденции по динамике кортизола в нашем исследовании не было. Статистически значимой разницы в величине операционной кровопотери также не было, ни в одном случае ее объем не превысил 5 мл на 1 кг массы тела.
Таблица 2. Динамика параметров гормонального статуса
| Показатель | Группа | Исходный уровень | Через 30 мин после разреза | % роста |
| Пролактин, мкг/л | Группа дексмедетомидина | 14,8±13,4 | 30,7±27,2 | 133,4 |
| Группа плацебо | 8,5±7,9* | 23±31,8* | 176,4 | |
| Кортизол, мкг/дл | Группа дексмедетомидина | 20,8±12 | 24,8±30,8 | 25 |
| Группа плацебо | 13,9±11,3 | 13,3±7,2 | 27,9 |
Примечание. * — этапы, на которых разница в значениях соответствует p<0,05.
Обсуждение
Инфузия дексмедетомидина в дозе 0,5 мкг на 1 кг массы тела в час, по результатам проведенного нами исследования, позволяет существенно сократить частоту развития эпизодов артериальной гипертензии в раннем послеоперационном периоде у пациентов после транссфеноидального удаления аденомы гипофиза. Более того, использование такого подхода в абсолютном большинстве случаев предотвращает развитие проявлений возбуждения, натуживания, сопротивления аппарату ИВЛ при пробуждении и экстубации, что особенно важно для пациентов после трансназальных вмешательств.
Полученная нами динамика гемодинамических показателей соответствует данным мировой литературы. Так, в работе K. Gopalakrishna и соавт. у пациентов, получавших дексмедетомидин при транссфеноидальных вмешательствах, отмечено статистически значимое снижение гемодинамических реакций (значения среднего АД в диапазоне от 80 до 100 мм рт. ст.) на этапах хирургического доступа, а также экстубации. Использование нагрузочной дозы 1 мкг на 1 кг массы тела в час в течение 10 мин с переходом на поддерживающую скорость 0,7 мкг на 1 кг массы тела в час, на наш взгляд, объясняет полученные в этом исследовании различия между двумя группами уже на этапе хирургической активности (92,5±11,4 и 114,5±9,3 мм рт.ст.), а не только на этапе пробуждения (84,9±9,3 и 115,7±7,0 мм рт.ст.), как в нашем исследовании (98,7±12,1 и 111,7±14,2 мм рт.ст.) [7]. В работе A. Salimi и соавт. продемонстрирован аналогичный результат в группе дексмедетомидина, в которой авторы использовали инфузию в дозе 0,6 мкг на 1 кг массы тела в час без нагрузочной дозы [8].
Представляет особый интерес работа R. Soliman и соавт., в которой авторы сравнили результаты применения дексмедетомидина и магния сульфата для нивелирования гемодинамических реакций при транссфеноидальных вмешательствах. В результате дексмедетомидин оказался эффективнее, однако закономерно чаще его использование ассоциировано с эпизодами брадикардии, что не зафиксировано в нашем исследовании [9]. В работе S. Jan и соавт. показано, что для управления гемодинамикой при транссфеноидальных операциях дексмедетомидин оказывался эффективнее, чем клонидин, однако такое преимущество можно связать с тем, что авторы использовали клонидин для приема внутрь, в этом случае гипотензивный эффект наступает позже [10].
Как положительное следствие стабильной гемодинамики авторы ряда работ отметили уменьшение объема кровопотери в группе дексмедетомидина. Это связано, с одной стороны, с непосредственным уменьшением количества крови, теряемой из травмированной слизистой, а с другой — с более «чистым» операционным полем, которое позволяет хирургу быстрее ориентироваться в зоне вмешательства и быстрее справляться с источниками кровотечения. Большой систематический обзор, включающий в себя 254 пациента из 5 рандомизированных исследований и посвященный транссфеноидальной хирургии, показал, что использование дексмедетомидина в большей степени улучшает видимость хирургического поля, обеспечивает стабильность гемодинамики и уменьшает объем кровопотери, чем применение физиологического раствора в контрольной группе и севофлурана в качестве гипотензивного агента еще в одной группе. Авторы отметили схожесть результатов в отношении видимости хирургического поля в группах дексмедетомидина и эсмолола [7, 11—13]. Однако в нашем исследовании эта гипотеза не подтвердилась ввиду отсутствия статистически значимой разницы в объеме кровопотери.
В исследованиях, выполненных T. Renganathan и G. Venkatesan, а также и K. Mushtaq и соавт., оценивали гемодинамическую и нейроэндокринную стабильность у пациентов в ответ на установку скобы жесткой фиксации головы на фоне инфузии дексмедетомидина. Оказалось, что пик повышения АД и ЧСС приходился на момент первых минут после установки скобы, а пик уровня кортизола и пролактина — спустя 30 мин, когда значения АД и ЧСС уже не превышали исходный уровень [12, 14]. Это вполне соотносится с нашими результатами, в которых не получена прямая связь гемодинамической стабильности на начальных этапах операции с динамикой стресс-гормонов. Такой результат, несомненно, требует дополнительных пояснений.
По данным мировой литературы, операционная травма является мощнейшим стрессогенным фактором, а физиологический ответ организма на этот стресс опосредован в том числе гормонами, секретируемыми гипофизом [15]. Закономерно, что интерес специалистов привлекают методы, которые способны модулировать стресс-ответ [16]. Подавлять развитие стресс-ответа и активацию симпатической системы крайне важно, так как стресс, реализующийся через артериальную гипертензию и увеличение ЧСС, приводит к развитию сердечно-сосудистых осложнений в периоперационном периоде [17]. Согласно крупному метаанализу, включающему 19 исследований и 844 наблюдения, периоперационное использование дексмедетомидина снижает плазменные концентрации стресс-гормонов в послеоперационном периоде [18]. В исследованиях на животных показано, что на фоне инфузии дексмедетомидина по сравнению с группой плацебо снижается выраженность ответа гормонсекретирующих клеток надпочечников на уровень адренокортикотропного гормона в плазме крови, что снижает секрецию кортизола [16]. Однако авторы упомянутого выше метаанализа отмечают, что в ряде исследований статистически значимая разница в уровнях кортизола отмечалась не всегда, так как в отличие от физиологического раствора анестетики (пропофол, севофлуран, ремифентанил и др.) оказывались достаточно эффективными для подавления периоперационного стресса. Это объясняется на примере этомидата, который, как сообщается, способен вызывать надпочечниковую недостаточность ингибированием фермента 11-бета-гидроксилазы [19]. Несмотря на то что дексмедетомидин содержит структурно схожее с этомидатом имидазолиновое кольцо, точный механизм его влияния на секрецию кортизола недостаточно ясен. По всей видимости, используя дексмедетомидин, мы получаем возможность дополнительно блокировать симпатический ответ на ноцицептивные стимулы, к которым относятся как травматичные этапы операции, так и посленаркозное пробуждение, о чем говорит статистически значимое снижение частоты артериальной гипертензии на этих этапах и более низкие значения среднего АД и частоты сердечных сокращений и, следовательно, более низкий уровень катехоламинов, вызывающих этот ответ. Что же касается гормонов стресса — пролактина и кортизола — то их плазменная концентрация не имеет прямой корреляции с гемодинамическими проявлениями ввиду многофакторности нейрогуморальной регуляции даже у здоровых добровольцев, не говоря о больных с аденомами гипофиза.
Большая вариабельность значений уровня пролактина как в группе дексмедетомидина, так и в группе плацебо, наблюдавшаяся в нашем исследовании, объясняется сложной индивидуальной организацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой систем, что находит отражение в литературе. Так, согласно ряду работ, использование центральных агонистов центральных α2-адренорецепторов у здоровых добровольцев не изменяет фоновый уровень пролактина, а лишь затрагивает секрецию соматотропина [20, 21]. Кроме того, существуют исследования, результаты которых демонстрируют не только увеличение уровня пролактина, но даже его снижение в ответ на стресс [7]. Тем не менее, согласно результатам целого ряда исследований, использование дексмедетомидина в периоперационном периоде позволяет если не полностью блокировать стресс-опосредованный подъем пролактина, то хотя бы снизить эту разницу по сравнению с контрольной группой [22—25]. Данные, полученные в результате нашего исследования, подтверждают этот тезис.
Заключение
Подводя краткий итог, можно сказать, что дексмедетомидин показал себя эффективным средством стабилизации гемодинамики у пациентов в процессе транссфено-идальных вмешательств, так как эпизоды артериальной гипертензии у пациентов, получающих дексмедетомидин, встречались статистически значимо реже. Использование дексмедетомидина в качестве адъюванта также предотвращало возбуждение пациентов на этапе посленаркозного пробуждения. По нашему мнению, этот эффект следует шире использовать в рутинной клинической практике для оптимизации анестезиологического обеспечения транссфеноидальных операций. Тем не менее такой фармакологический подход в контексте влияния на частоту тяжелых послеоперационных осложнений и окончательные исходы хирургического лечения должен стать предметом дальнейших исследований.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.