Abstracts

REVISÃO

Efeitos antidiabéticos de plantas medicinais

Antidiabetic effects of the medicinal plants

Waleska C. Dornas^I; Tânia T. de Oliveira^II; Rosana G. R. Dores^I; Mary Helen A. Fabres^II; Tanus J. Nagem^{I, *} * E-mail: tanus@ufop.br

^IDepartamento de Química, Universidade Federal de Ouro Preto, Campus Universitário Morro do Cruzeiro, 35400-000 Ouro Preto-MG, Brasil

^IIDepartamento de Bioquímica e Biologia Celular, Universidade Federal de Viçosa, Av. P.H. Rolfs, s/n, 36571-000 Viçosa-MG, Brasil

RESUMO

Diabetes mellitus (DM) é uma doença metabólica crônica caracterizada por hipeglicemia que tem impacto significante em seus pacientes. Sua incidência está crescendo rapidamente conduzindo para aumento no custo dos cuidados da doença e de suas complicações. O tratamento envolve, além de controle dietético e atividade física, o uso de fármacos que ocasionam efeitos colaterais para atingir ações farmacológicas desejadas. Entretanto, produtos de plantas são, freqüentemente, considerados menos tóxicos e com menos efeitos colaterais que drogas sintéticas e amplamente utilizadas pela população. Nesse trabalho várias espécies de plantas utilizadas experimentalmente ou na medicina popular, agindo de diferentes formas de modo a controlar glicemia e/ou inibir sintomas e complicações características da diabetes serão revisadas para avaliação de seus supostos efeitos terapêuticos.

Unitermos: Diabetes, glicose, hipoglicemia, colesterol, estresse oxidativo.

ABSTRACT

Diabetes mellitus (DM) is a chronic metabolic disease characterized by hyperglycemy that has a significant impact for their patients. Its incidence is raising leading to an increase in the cost of the cares of the disease and of its complications. The treatment involves, besides dietary control and physical activity, the use of drugs that cause side effects to reach wanted pharmacological actions. However, products of plants are, frequently, considered less poisonous and with fewer side effects than synthetic drugs and widely used by the population. In this paper, several species of plants, used experimentally or in the popular medicine, acting by different ways to control glycemia and/or to inhibit symptoms and characteristic complications of the diabetes, they will be reviewed for evaluation of their supposed therapeutic effects.

Keywords: Diabetes, glucose, hypoglycaemia, cholesterol, oxidative stress.

INTRODUÇÃO

Diabetes é uma desordem metabólica caracterizada pelo aumento de glicemia (hiperglicemia), decorrente da falta de insulina ou incapacidade desta exercer adequadamente seus efeitos nos tecidos-alvos, e, cronicamente está associada à disfunção e falência de vários órgãos, especialmente dos olhos, rins, nervos, coração e vasos sangüíneos (American Diabetes Association, 2006).

Para conviver com a doença há necessidade de um controle rigoroso da glicemia, uma vez que ainda não existe cura. Intervenções medicamentosas mostram efeitos positivos, porém o custo elevado e os efeitos colaterais de diversas drogas têm despertado o interesse de pesquisadores em conhecer os efeitos de substâncias naturais na redução dos níveis de glicose sangüínea, visto que muitos indivíduos escolhem a suplementação dietética e terapias alternativas como as ervas medicinais (Rates, 2001).

Antes do advento da insulina exógena e hipoglicemiantes orais, o uso de plantas medicinais era a principal forma de controle da diabetes, pois são importantes fontes de substâncias potencialmente terapêuticas (Gray & Flatt, 1999). Várias espécies vegetais têm sido estudadas como benéficas no controle da diabetes (Tabela 1). Alguns de seus princípios ativos agem aumentando a liberação de insulina, modificando o metabolismo da glicose, inibindo fatores hiperglicemiantes, inibindo ou estimulando a síntese de enzimas ou ainda atenuando as complicações da diabetes. Dentre os compostos ativos antidiabéticos têm-se destacados polissacarídeos, proteínas, esteróides, terpenóides, alcalóides, flavonóides, glicosídeos, triterpenos, óleos, vitaminas, saponinas, peptídeos e aminoácidos (Abdel-Hassan et al., 2000).

Atividade hipoglicemiante

Diferentes mecanismos são evidenciados em plantas para reduzir níveis de glicose. Há plantas que exibem propriedades similares aos fármacos pertencentes à conhecida classe das sulfoniluréias como glibencamida em que o efeito hipoglicêmico ocorre pelo estímulo do aumento da produção de insulina pelas células-β pancreáticas como observado pelo tratamento com Enicostemma littorale Blume (Maroo et al., 2002) e Gmelina asiatica Linn. (Kasiviswanath et al., 2005) que exercem atividade hipoglicemiante e antihiperglicemiante devido inibição dos canais ATPase de K⁺ nas células-β pancreáticas.

Outras plantas melhoram a ação periférica da insulina sugerindo aumento significativo do estímulo da insulina ao disponibilizar glicose para consumo tecidual, diminuindo a concentração de glicose sangüínea que alcançam faixas consideradas normais, e, assim, reduzindo requerimento de insulina. Esses dados são vistos em estudos atuais como no tratamento com extrato de Panax ginseng sp. (Xie et al., 2005), Eugenia jambolana Lam. (Sharma et al., 2003), Clemeo felina L. (Nagarajan et al., 2005), Smallantus sonchifolius Poepp (Aybar et al., 2001), Scoparia dulcis L. (Latha & Pari, 2004), dentre outros.

As principais características de DM além de hiperglicemia são polidipsia, poliúria e polifagia. Inula japonica Regel. diminuiu glicose sangüínea e esses sintomas em camundongos com diabetes induzida por aloxano, além de reduzir albumina glicada e aumentar insulina plasmática (Shan et al., 2006). Esse efeito antihiperglicêmico do extrato é mais eficiente que o da droga metformina, biguanida em que o aumento da ação da insulina ocorre pelo acréscimo de transportadores de glicose, inibindo a gliconeogênese e aumentando o metabolismo de glicose no fígado.

Em modelo genético de animais com DM tipo 2, camundongo KK-Ay tratado com Tithonia diversifolia Hemsl. não há redução dos níveis de glicose sangüínea em animais normais tratados, ao contrário da atividade hipoglicêmica observada após sete horas de administração ou em doses repetidas em camundongos diabéticos (Miura et al., 2005). Já Helicteres isora L. em ensaio com células HEK293 em domínio de ligação do receptor PPARγ (Gama Receptor Ativador da Proliferação de Peroxisomo) melhora sensibilidade à insulina in vivo, embora não mostre atividade significativa para sensibilizar insulina sintética (Chakrabarti et al., 2002).

Flavonóides presentes em Cephalotaxus sinensis Rehder & EH Wilson. facilitam a translocação de GLUT-4 reduzindo significativamente a glicose sangüínea (Li et al., 2007). Semelhantemente extratos de semente de Trigonella foenum-graecum L. (FSE) facilitam o controle da homeostase da glicose em camundongos diabéticos, sendo esse efeito comparado aos efeitos da administração de insulina. FSE induz rápido efeito estimulatório, dose dependente, sobre consumo de glicose celular pela ativação da resposta celular que leva a translocação de GLUT4 para a superfície celular, indicando que essa espécie contém fatores que podem agir independentemente da insulina para aumentar o consumo de glicose mediado pelo transportador GLUT-4. Ativa também a fosforilação da tirosina, sugerindo que adipócitos e fígado possam ter sítios alvos de FSE, e, que esta exerça seus efeitos pela ativação das vias sinalizadoras de insulina (Vijayakumar et al., 2005).

A deficiência de insulina resulta em diminuição da atividade enzimática de glicoquinase, hexoquinase e fosfofrutoquinase (Grover et al., 2002). Extratos de Clemeo felina L. assim como glibenclamida aumentam a atividade das enzimas hexoquinase e lactase dehidrogenase que são reduzidas pelo tratamento com aloxano na indução da diabetes (Nagarajan et al., 2005). A diminuição da atividade da glicose-6-fosfatase e o aumento do glicogênio no fígado e no músculo esquelético são importantes indicadores de DM, estando estes reduzidos quando comparado a grupos controles. Contudo, a atividade antihiperglicêmica de Tamarindus indica L. aumenta o conteúdo de glicogênio muscular e hepático pela diminuição da atividade da glicose-6-fosfatase diminuindo, assim, glicemia (Maiti et al., 2005).

A inibição da alfa-glicosidase intestinal retarda a absorção de carboidrato da dieta pelo bloqueio da digestão do amido no intestino e reduz os picos glicêmicos pós-prandiais. Assim como essa ação é obtida com os fármacos acarbose e miglitol, extrato de flores de Cassia auriculata L. demonstra potente efeito inibidor de α-glicosidase proporcionando efeito antihiperglicêmico em ratos (Abensudara, 2004). Extrato aquoso da flor de Eugenia operculata Roxb. também mostrou in vitro efeito inibitório sobre α-glicosidase, maltase e sucrase, além de sugerir pelos resultados in vivo que esta melhora a diabetes (Mai & Chuyen, 2007). Em camundongos KKA^y obesos geneticamente hiperglicêmicos, o efeito hipoglicêmico do extrato de Cyclocarya paliurus Batalin. pode ser visto pela maior supressão da atividade da enzima α-glicosidase que o efeito da epicatequina, flavonóide com atividade anti hiperglicêmica (Kurihara et al., 2003).

Atividade no estresse oxidativo

Extrato de etanol de Puerariae radix Lobatae pode atenuar o desenvolvimento de diabetes induzida por estreptozocina em ratos em função de seu efeito antioxidante demonstrado por Kang et al., (2005). Em estudo in vitro as células expostas a H₂O₂ exibem aspecto morfológico de apoptose, como fragmentação nuclear. Contudo, células pré-tratadas com extrato etanólico de Puerariae radix reduzem o número de células apoptóticas e o conteúdo de DNA. Além disso, há aumento da atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT), indicando que esse extrato pode afetar efetivamente a eliminação de O₂^- e H₂O₂.

O aumento de malondialdeído (MDA) na progressão da diabetes pode ter participação no dano tecidual associado a DM. Tratamento com extrato etanólico de Puerariae radix aparentemente atenua o nível de MDA, protegendo contra a ação citotóxica de estreptozocina (Kang et al., 2005), bem como extrato aquoso de Aspalathus linearis Burm. f. também causa redução nas concentrações de MDA, particularmente no plasma, embora não ocasione mudanças nos parâmetros glicose, hemoglobina glicosilada e frutosamina sangüínea (Ulicná et al., 2006).

Outras plantas como Terminalia chebula (Gaertner) Retz., Terminalia belerica (Gaertner) Roxb., Emblica officinalis Gaertn. e seus extratos como cultivares, nomeado Triphala, podem ser parcialmente responsáveis pela atividade antioxidante, dependendo dos radicais e concentrações necessárias para inibir geração de superóxido, radicais hidroxilas e peroxidação lipídica destas. Além disso, produzem inibição da diabetes induzida por aloxano em ratos pela redução dos níveis de glicose sérica (Sabu & Kuttan, 2002).

No estresse oxidativo, ratos alimentados com Rhus verciflua Stokes, Sophora e Paeonia suffruticosa Grp. mostram diminuição nas concentrações de TBARS (Substância reativa de ácido tiobarbitúrico) no sangue em relação aos ratos diabéticos controles. Extrato de Sophora japonica L. e Paeonia suffruticosa Grp. não reduz níveis glicêmicos, mas diminui níveis sangüíneos de TBARS, indicando que esses extratos inibem a peroxidação lipídica por espécies de oxigênio reativo (ROS) ao contrário do efeito de Rhus verciflua que também é capaz de diminuir glicose sangüínea em animais diabéticos (Jung et al., 2006).

Como na diabetes o estresse oxidativo coexiste com redução na capacidade antioxidante, a qual pode aumentar os efeitos deletérios de ROS, o sistema de defesa que protege o organismo de danos por radicais livres inclui nutrientes antioxidantes e enzimas. Oleuropeina, além de aumentar a expressão de enzimas antioxidantes como glutationa peroxidase (GPx), GSH reductase, superóxido dismutase, catalase e reduzir glicose e MDA no plasma, também mostra restauração dos níveis de glutationa, β-caroteno e vitamina E e A, já que a elevação na concentração de glicose pode deprimir a defesa natural de agentes antioxidantes (Al-Azzawie & Alhamdani, 2006).

Aloe vera Linné. apresenta efeitos antioxidantes examinados bioquimicamente e morfologicamente no fígado. Encontram-se efeitos antioxidativos com a diminuição de GSH (Glutationa), LPO (Peroxidação lipídica), NEG (Glicosilação não enzimática) e efeito protetor contra hepatotoxicidade produzido pela diabetes em exame histológico. ALT (Alanina transferase) e ALP (Alcalina fosfatase), marcadores de dano hepático, mostram diminuição em relação ao controle diabético no tratamento com gel de Aloe vera, mas somente o tratamento com gel e não polpa da folha foi capaz de reduzir ALP (Can et al., 2004). Em outro estudo, tratamento com extrato de gel de Aloe vera e glibenclamida aumentam a atividade de SOD, CAT, GPx e Glutationa-S-transferase nos tecidos do rim e fígado (Rajasekaran et al., 2005).

Xantina oxidase é conhecida como uma das maiores fontes de geração de ROS na patogênese das complicações diabéticas. Laminaria japonica Kelp. reduz significativamente a atividade da xantina oxidase e sugere prevenção de atrasar o início das complicações vasculares em diabetes, além do que, seu pré-tratamento significativamente restaura os níveis de atividade de GSH e GSH redutase indicando que esta pode eliminar ROS produzidos por estreptozocina ou aumentar a utilização eficiente de GSH, e, dessa forma, reduzir os níveis de peroxidação lipídica no fígado de ratos diabéticos (Jin et al., 2004).

Atividade nas complicações diabéticas

Na nefropatia diabética, ratos apresentam hipertrofia renal, poliúria, albumina urinária e clearance de creatinina maior em grupos com diabetes induzida por estreptozocina do que em grupo controle, o que pode ser explicado por hiperfiltração glomerular, e, em função do efeito catabólico visto em diabetes (Grover et al., 2003).

Por outro lado, o aumento do clearance de creatinina com o tratamento com Zea mays L. é inibido, além de diminuir peso do rim e tender a reduzir excreção de albumina urinária, embora efeito antihiperglicemiante não foi confirmado (Suzuki et al., 2005).

A administração de extratos das plantas Momordica charantia L. e Eugenia jambolana Lam. previnem o aumento do volume urinário, excreção de albumina urinária, hipertrofia renal e não altera o soro de creatinina em camundongos com diabetes induzida por estreptozocina (Grover et al., 2001), ao contrário do tratamento com chá da Smallantus sonchifolius Poepp. e Hendl. que, melhoram o clearance em animais diabéticos e não apresenta albuminúria em ratos diabéticos tratados (Aybar et al., 2001).

Tanóides presentes em E. officinalis Gaertn. são potentes inibidores de aldose reductase, enzima limitante da via dos polióis ao catalisar a reação em que a glicose é transformada em sorbitol. Durante a hiperglicemia, níveis de glicose aumentam enormemente no tecido onde a glicose entra independentemente de insulina (retina, rim e nervos periféricos) e é metabolizada pela via dos polióis (Suryanarayana et al., 2004), via esta responsável pelo desenvolvimento de retinopatia diabética.

Sorbitol dehidrogenase (SDH) catalisa a conversão de sorbitol a frutose na presença de NAD. Como a atividade de SOD é elevada na diabetes, a glicosilação é favorecida, já que a frutose é dez vezes melhor substrato que a glicose para glicosilação. A elevação da atividade de SDH observada em ratos diabéticos ocorre devido ao aumento da biodisponibilidade de sorbitol, e, o tratamento com Scoparia dulcis L. reduz atividade de SDH além de diminuir a glicemia (dose dependente) e hemoglobina glicosilada (Latha & Pari, 2004), o que pode prolongar o início do desenvolvimento de complicações diabéticas.

Nas complicações vistas no perfil lipídico na diabetes a hiperglicemia e hiperlipidemia coexistem freqüentemente. No entanto, algumas plantas também podem prevenir ou amenizar alterações no metabolismo lipídico.

Extrato de Clemeo felina L. diminuiu concentrações de colesterol, triacilgliceróis, fosfolipides e colesterol LDL e VLDL, e, aumentou as concentrações de colesterol HDL (P < 0,01), além de reduzir a atividade de HMGCoA reductase, fosfatase alcalina e fosfatase ácida plasmática que são consideravelmente aumentadas em ratos diabéticos (Nagarajan et al., 2005). Heliotropium zeylanicum Burm. f. também mostrou diminuição de triacilglicerol e colesterol em ratos com diabetes induzida por estreptozocina (Murugest et al., 2006), além de Helicteres isora L. que reduziu triacilglicerol em camundongos db/db, e, em animais normais e em hamster tratados com dieta rica em gordura que também diminuiu triacilglicerol, colesterol total, LDL, e VLDL e aumentou HDL (Chakrabarti et al., 2002).

Extrato de folha de Ananas comosus L. atenuou aumento de triacilglicerol em camundongo com administração aguda de frutose indicando inibição da síntese de triacilglicerol endógeno. Todavia, em outro modelo que induz hipercolesterolemia, Triton WR1339, camundongos tratados com a planta não tiveram aumento de lipídeos plasmáticos em 24h, indicando que Ananas comosus ativa a enzima lipase, além de inibir HMGCoA reductase inibindo a síntese de colesterol endógeno (Xie et al., 2007).

Em condições normais, a insulina ativa a enzima lipase para hidrolisar triacilglicerol. Porém, deficiência de insulina resulta em falha na ativação da enzima, e, dessa forma, ocorre hipertrigliceridemia. O significante controle dos níveis de lipídios com o extrato aquoso em ratos diabéticos pode ser atribuído diretamente à melhora nos níveis de insulina como observado nos tratamentos com Annona squamosa L. (Shirwaikar et al., 2004), Tamarindus indica L. (Maiti et al., 2005) e Eugenia jambolana Lam. (Sharma et al., 2003).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Naturalmente, nesse contexto, o Brasil com a sua enorme biodiversidade, pode contribuir no desenvolvimento de novos medicamentos produzidos a partir de plantas medicinais para o tratamento da diabetes. No entanto, apesar da riqueza da flora e da ampla utilização de plantas medicinais pela população, existe consenso sobre a insuficiência de estudos científicos na promoção da investigação das propriedades terapêuticas de espécies vegetais.

O uso de plantas medicinais ou preparações dessas nos cuidados com a saúde preconiza manejo adequado, conhecimento dos princípios ativos, padronização, estabilidade, controle de qualidade e biodisponibilidade, além de estudos toxicológicos e clínicos que provem eficácia e segurança nos tratamentos crônicos, uma vez que normalmente as plantas são utilizadas de forma pouca criteriosa.

Assim, a necessidade de se pesquisar é primordial para que as plantas medicinais possam ser utilizadas em programas de saúde e não somente consideradas apenas como matéria-prima, mas ponto de partida para a descoberta de novas moléculas, e também como recurso natural potencialmente ativo na forma de fitoterápicos padronizados e eficazes.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem ao CNPq, Capes (bolsas), Fapemig, Rede Toxifar pelos auxílios financeiros.

Received 30 May 2008; Accepted 29 November 2008

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