Resumos

ARTIGO ORIGINAL

Pré-eclâmpsia precoce e tardia: uma classificação mais adequada para o prognóstico materno e perinatal?

Early-onset preeclampsia: is it a better classification for maternal and perinatal outcomes?

Zilma Silveira Nogueira Reis^I; Eura Martins Lage^I; Patrícia Gonçalves Teixeira^II; Ludmila Barcelos Porto^III; Ludmila Resende Guedes^III; Érica Carla Lage de Oliveira^III; Antônio Carlos Vieira Cabral^IV

^IProfessoras Adjuntas do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG – Belo Horizonte (MG), Brasil

^IIPós-graduanda (Doutorado) em Saúde da Mulher pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG – Belo Horizonte (MG), Brasil

^IIIAlunos de graduação e bolsistas de Iniciação Científica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG – Belo Horizonte (MG), Brasil

^IVProfessor Titular do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG – Belo Horizonte (MG), Brasil

^{Correspondência} Correspondência: Zilma Silveira Nogueira Reis Faculdade de Medicina do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais Avenida Professor Alfredo Balena, 190 – sala 4.016 CEP 30310-100 – Belo Horizonte/MG Fone: (31) 3409-9763 E-mail: zilma.medicina@gmail.com

RESUMO

OBJETIVO: avaliar as diferenças entre o resultado materno e perinatal de gestações complicadas pela pré-eclâmpsia, segundo classificação em sua forma grave/leve e de início precoce/tardio.

MÉTODOS: estudo retrospectivo envolvendo 211 gestações complicadas pela pré-eclâmpsia, avaliadas em centro universitário de referência, no período de 2000 a 2010. O diagnóstico e a gravidade da doença foram baseados nos valores da pressão arterial, proteinúria e nos achados clínicos e laboratoriais. A idade da gestante, cor da pele, paridade, pressão arterial, valores de proteinúria semiquantitativa, presença de incisura bilateral em artérias uterinas à doplervelocimetria e as condições de nascimento foram comparados entre os casos de forma leve/grave, assim como entre aqueles de surgimento precoce/tardio. A doença foi considerada precoce quando diagnosticada antes da 34ª semana.

RESULTADOS: a maioria das gestantes apresentava a forma grave da pré-eclâmpsia (82,8%) e 50,7%, de início precoce. Os valores da pressão arterial (133,6±14,8 versus 115,4 mmHg, p=0,0004, e 132,2±16,5 versus 125,7 mmHg, p=0,0004) e proteinúria semiquantitativa (p=0,0003 e p=0,0005) foram mais elevados nas formas grave e precoce em relação às formas leve e tardia. O peso ao nascimento (1.435,4±521,6 versus 2.710±605,0 g, 1.923,7±807,9 versus 2.415,0±925,0 g, p<0,0001 para ambos) e o índice de Apgar (p=0,01 para ambos) foram menores nas formas grave e precoce da pré-eclâmpsia, em relação às formas leve e tardia. Por outro lado, a presença de incisura bilateral em artérias uterinas se associou às formas de início precoce (69,2 versus 47,9%, p=0,02), enquanto a restrição de crescimento fetal foi mais frequente nas formas graves da pré-eclâmpsia (30 versus 4,4%, p=0,008).

CONCLUSÃO: a classificação da pré-eclâmpsia baseada em parâmetros clínicos maternos refletiu melhor as condições de nutrição fetal, enquanto o seu surgimento precoce se associou melhor à vasculopatia placentária detectada à doplervelocimetria.

Palavras-chave: Pré-eclâmpsia; Fluxometria por laser-doppler; Gravidez de alto risco; Retardo do crescimento fetal/fisiopatologia.

ABSTRACT

PURPOSE: to evaluate the differences between the maternal and perinatal outcomes of pregnancies complicated by preeclampsia, according to the classification as the severe/mild form, and the early/late onset form.

METHODS: a retrospective study with 211 pregnancies complicated by preeclampsia, assessed at a university reference center from 2000 to 2010. The diagnosis and disease severity were based on the values of blood pressure, proteinuria, and clinical and laboratory findings. The pregnant's age, skin color, parity, blood pressure, urine protein semiquantitative values, presence of bilateral notch in the uterine artery dopplervelocimetry and birth conditions were compared between patients with mild and severe disease, as well as between those of early/late onset. The disease was considered to be of early onset when diagnosed at less than 34 weeks of gestational age.

RESULTS: most patients had the severe form of preeclampsia (82.8%), and the onset of the condition was early in 50.7%. Blood pressure values (133.6±14.8 versus 115.4 mmHg, p=0.0004 and 132.2±16.5 versus 125.7 mmHg, p=0.0004) and semiquantitative proteinuria (p=0.0003 and p=0.0005) were higher in the early and severe forms compared to mild and late forms. Infant birth weight (1,435.4±521.6 versus 2,710±605.0 g, 1,923.7±807.9 versus 2,415.0±925.0 g, p<0.0001 for both) and Apgar score (p=0.01 for both) were smaller for severe and early preeclampsia compared to mild and late preeclampsia. On the other hand, the presence of a bilateral notch in the uterine arteries was linked to the forms of early onset (69.2 versus 47.9%, p=0.02), whereas fetal growth restriction was more frequent in the severe forms of preeclampsia (30 versus 4.4%, p=0.008).

CONCLUSION: the preeclampsia classification based on maternal clinical parameters better reflected the conditions of fetal nutrition, while the early onset of the condition was associated with placental vasculopathy detected by dopplervelocimetry.

Keywords: Preeclampsia; Laser-doppler flowmetry; Pregnancy, high risk; Fetal growth retardation/physiopathology.

Introdução

A pré-eclâmpsia é uma síndrome multifatorial complexa e de etiologia ainda não estabelecida, cuja incidência encontra-se entre 5 a 7% das gestações em todo o mundo¹. Suas formas clínicas, o início do aparecimento de sintomas ao longo da gestação e a gravidade materno-fetal são variáveis. Consequentemente, acredita-se que se trata de um distúrbio de natureza multifatorial que apresenta em comum o surgimento ou agravamento da hipertensão arterial e excreção urinária de proteínas, após a 20ª semana gestacional^2-5. Segundo os critérios estabelecidos pelo National Blood Pressure Education Program Working Group (NHBPEPWG), a pré-eclâmpsia pode ser clinicamente caracterizada nas formas leve e grave⁶. Esta classificação tem sido amplamente utilizada por basear-se em critérios clínicos objetivos, refletindo seu prognóstico e orientando a condução da gestação que se acompanha desta importante causa de morbidade e mortalidade obstétrica. Isoladamente, nem a pressão arterial ou a proteinúria são bons preditores do resultado materno ou fetal adverso em gestações complicadas pela hipertensão². Desta forma, a predição do resultado gestacional, nestes casos, carece de marcadores adicionais.

O entendimento da pré-eclâmpsia como síndrome e sua diversidade de repercussões na gestante e concepto vêm sendo investigados à luz de outra classificação, baseada no momento do surgimento de suas manifestações. Agrupada arbitrariamente em pré-eclâmpsia de início precoce e tardio⁷, este parece ser um referencial clínico que caracterizara entidades distintas, refletindo mecanismos etiopatogênicos que se iniciam em momentos diferentes da gestação⁸. A pré-eclâmpsia tardia, com início a partir da 34ª semana gestacional, é a mais frequente e geralmente é associada a uma placentação adequada ou levemente comprometida⁷. Caracteriza-se por ausência ou leve resistência ao fluxo nas artérias uterinas, menor comprometimento do crescimento fetal e resultados perinatais mais favoráveis⁹. Por outro lado, a pré-eclâmpsia de início precoce, que ocorre antes da 34ª semana de gestação, é menos frequente, mas associa-se à forma clinicamente mais grave, refletindo lesões isquêmicas placentárias. Seu componente genético é mais acentuado⁷, há maior taxa de recorrência e seu prognóstico é mais sombrio para a gestante e seu concepto^8,10. Nestes casos, a restrição do crescimento intrauterino é mais frequente, assim como anormalidades ao estudo de doplervelocimetria das artérias uterinas¹¹. Marcadores fisiopatológicos são também distintos: fatores antiangiogênicos são melhores preditores das formas de surgimento precoce da doença^12,13.

Não há ainda um consenso sobre a classificação da pré-eclâmpsia quanto ao momento de seu surgimento na gestação. O critério mais frequentemente usado para a diferenciação em precoce/tardia tem sido o corte em 34 semanas gestacionais^8,9,12,13. No entanto, o surgimento antes da 24ª semana está associado à alta morbidade materna e perinatal e a uma chance de 50% de recorrência em gestações subsequentes. Nesses casos, também está aumentada a incidência de hipertensão crônica no futuro, assim como dos níveis de microalbuminúria, o qual é um importante preditor de cardiopatia isquêmica¹⁴. O surgimento em idade gestacional inferior a 32 semanas é associado à mortalidade materna 20 vezes maior, em relação à pré-eclâmpsia que ocorre nas gestações a termo¹⁵.

O presente artigo se propõe a reavaliar os casos de pré-eclâmpsia, à luz da classificação tradicionalmente usada nas formas leve/grave e em pré-eclâmpsia de início precoce e tardio, no corte de 34 semanas.

Métodos

Foi realizado um estudo retrospectivo envolvendo gestações complicadas pela pré-eclâmpsia, avaliadas em pesquisas do Programa de Pós-Graduação em Saúde da Mulher (PPGSM) da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), no período de 2000 a 2010. As gestantes foram acompanhadas no ambulatório e/ou na maternidade do Hospital das Clínicas da UFMG, que são centros públicos universitários de referência para gravidez de alto risco e complicações gestacionais. Este estudo foi devidamente registrado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG.

Informações epidemiológicas relativas à gestante como idade, raça, paridade, histórico de hipertensão prévia, pré-eclâmpsia prévia, assim como a doplervelocimetria das artérias uterinas, parâmetros indicadores de gravidade materna e resultado gestacional foram considerados na análise. O diagnóstico e a gravidade da doença se basearam nos valores da pressão arterial, proteinúria, achados clínicos e laboratoriais, que foram definidos a partir dos critérios de diagnóstico e classificação da pré-eclâmpsia, pospostos pelo NHBPWG, em 2000⁶. O exame dopplervelocimétrico das artérias uterinas foi realizado em 113 gestantes, no momento do diagnóstico da pré-eclâmpsia. Para fins de padronização, o resultado foi considerado como alterado quando detectada a persistência de incisura protodiastólica, bilateralmente. Em todos os casos, considerou-se apenas a proteinúria semiquantitativa, avaliada no momento da internação, empregando-se fita graduada de + (uma cruz) a 4+ (quatro cruzes). O diagnóstico de restrição do crescimento intrauterino foi realizado a partir do peso de nascimento e idade gestacional calculada pela data de última menstruação confiável e/ou exame de ultrassom realizado na primeira metade da gestação. Empregou-se o percentil 10 da curva proposta por Battaglia e Lubchenco¹⁶ como limite inferior da normalidade do peso.

Além da classificação clássica em pré-eclâmpsia grave/leve, proposta pelo NHBPWG, em 2000⁶, foi feito um novo agrupamento dos casos, de acordo com o momento gestacional da ocorrência do diagnóstico. Considerou-se a pré-eclâmpsia de surgimento precoce quando os sinais e sintomas característicos foram evidenciados em idade gestacional anterior à 34ª semana e tardia, a partir da 34ª semana^9,10,12,13.

Os dados foram analisados em termos de frequência, média e desvio padrão ou ainda mediana e valores máximos e mínimos, conforme a característica da variável. Para a comparação das informações sobre a gestação e dos resultados materno e perinatal entre grupos de pré-eclâmpsia grave/leve e precoce/tardia, a análise estatística utilizada foi o teste t de médias para comparação das variáveis de distribuição paramétrica, teste de Mann-Whitney para as não-paramétricas e teste do tipo χ² ou teste exato de Fisher. Para os testes de hipóteses, o nível de significância p<0,05 foi considerado significativo. As análises foram realizadas empregando-se o programa estatístico Minitab, versão 14.13 (Minitab, State College, PA, USA).

Resultados

Durante o período de 2000 a 2010, 211 gestações com diagnóstico de pré-eclâmpsia foram selecionadas. A maioria apresentava a forma grave da doença, (82,8%), conforme pode ser observado na Tabela 1. A maior parte das gestantes tinha cor de pele não-branca e quase a metade era primigesta. A ocorrência das complicações maternas graves como eclâmpsia, síndrome de hemólise, elevação de enzimas hepáticas e plaquetopenia (HELLP), óbito materno e perinatal foi apresentada na Tabela 2, assim como o resultado neonatal imediato. Observa-se que a frequência de fetos classificados como portadores de restrição de crescimento intrauterino foi de 23,1%, entre os 147 casos com peso de nascimento registrado.

Metade dos casos (50,7%) apresentou quadro de pré-eclâmpsia de início precoce A presença de incisura bilateral em artérias uterinas, no momento do diagnóstico, associou-se ao quadro de início precoce (p=0,02) (Tabela 3). Neste grupo, o valor médio da pressão arterial média materna foi mais elevado em relação ao grupo com quadro de pré-eclâmpsia tardia (p=0,004), assim como a excreção urinária de proteínas (p=0,0005). Não foram significativas as diferenças encontradas entre a idade materna, cor da pele, primiparidade, histórico de pré-eclâmpsia prévia e hipertensão arterial crônica entre os grupos.

A forma grave da pré-eclâmpsia se associou a menor idade gestacional quando do diagnóstico (p<0,0001), pressão arterial média mais elevada (p=0,004), proteinúria semiquantitativa com valores superiores (p=0,0003) em relação aos casos classificados como forma leve A presença de incisura bilateral em artéria uterinas não se associou à classificação grave/leve (p=0,6), mas o peso ao nascimento (p<0,0001) e o índice de Apgar foram menores (p=0,04). O diagnóstico de crescimento intrauterino restrito (CIUR) ao nascimento foi mais frequente (p=0,008) no grupo de gestações complicadas com a forma grave da síndrome (Tabela 4).

Discussão

A pré-eclâmpsia permanece como uma síndrome cercada de incertezas em relação à sua etiopatogenia. O avanço no conhecimento de seus mecanismos fisiopatológicos tem permitido uma revisão de sua classificação baseada não apenas em achados clínicos, mas que seja capaz de refletir a complexidade de seu mecanismo patogênico.

O primeiro estudo, no qual os achados clínicos e laboratoriais da pré-eclâmpsia foram associados à idade gestacional de diagnóstico, anterior e posterior a 34ª semana gestacional, foi publicado em 1995 por Dekker et al.⁷. Esse estudo descreveu a ocorrência de trombose vascular em gestantes com pré-eclâmpsia de surgimento precoce, associadas a distúrbios de coagulação e estado de hipercoagulabilidade. Além de propor de forma pioneira a utilização do termo early-onset para pré-eclâmpsia diagnosticada antes de 34 semanas, os autores sugerem uma abordagem e aconselhamento para este grupo específico, em função de um prognóstico mais reservado. No entanto, foram von Dadelszen, Magee e Roberts⁸, em 2003, que publicaram um importante alerta para a utilidade desta dicotomização no entendimento da complexa etiopatogenia da pré-eclâmpsia.

A proposta para revisão de gestações complicadas pela pré-eclâmpsia acompanhadas no serviço universitário de referência surgiu desta nova perspectiva de se compreender e rediscutir tais mecanismos fisiopatológicos, distintos em função do momento de surgimento das manifestações clínicas da síndrome. No entanto, a elevada prevalência de formas graves (82,8%) observada nesta série é justificada pelas características dos estudos realizados na maternidade-escola e o referenciamento das gestações, que privilegiaram o acompanhamento de casos mais graves. Trata-se, portanto, de uma amostra que não reflete a real ocorrência de casos graves de pré-eclâmpsia na população geral de gestantes, ou mesmo das formas de apresentação clínica da doença. De fato, uma análise retrospectiva de um grupo seleto de casos, no qual predominam as formas graves, deve ser considerada com cautela. Entretanto, traz a vantagem da uniformidade e do rigor na utilização dos critérios diagnósticos da pré-eclâmpsia, uma vez que os casos foram acompanhados em estudos científicos realizados em um centro universitário de pesquisa e assistência. À luz destas considerações, observa-se que o perfil dos casos estudados não necessariamente refletiu as diferenças esperadas entre grupos de pré-eclâmpsia precoce e tardia, no que diz respeito à primiparidade, histórico de pré-eclâmpsia anterior ou de hipertensão arterial prévia (Tabela 3).

Revisões de estudos sobre pré-eclâmpsia têm mostrado que a forma que se inicia tardiamente é mais prevalente nas primigestas, em contraste com aquela de acometimento precoce, na qual a presença de outros fatores de risco maternos também é mais frequente^8,17-19. A taxa de recorrência também difere significativamente, sendo que na forma precoce ela seria de 60%, enquanto que, na forma tardia, de 10 a 20%⁸. Por outro lado, diferenças entre primigestas e multigestas quanto à apresentação clínica e prognóstico da pré-eclâmpsia nem sempre foram encontradas. Dados ajustados por idade materna não demonstraram diferenças nos valores da pressão arterial média e nem na apresentação clínica, parâmetros hematológicos e bioquímicos ou resultados maternos entre primigestas e multigestas²⁰.

A excreção urinária de proteínas no momento de diagnóstico foi maior nos casos de pré-eclâmpsia precoce, assim como o valor da pressão arterial média. A elevação dos níveis pressóricos e a proteinúria, além de serem critérios fundamentais para diagnosticar a doença, são também marcadores importantes da gravidade da doença⁶. Tal achado confirma a gravidade clínica dos casos estudados, nos quais estas manifestações são mais precoces. A classificação tradicional em forma grave e leve também deixou clara estas diferenças.

Um elevado número de gestações complicadas pela pré-eclâmpsia precoce apresentavam persistência de incisura bilateral em artérias uterinas, no momento do diagnóstico. Este achado confirma a hipótese de que a pré-eclâmpsia precoce se associa à hipóxia placentária decorrente da falha do trofoblasto em remodelar as artérias espiraladas na sua porção miometrial²¹. A histologia do leito placentário nas gestantes com pré-eclâmpsia mostra boa correlação entre alta resistência nas artérias uterinas pela análise do fluxo à doplervelocimetria^4,22. A partir da análise histopatológica das placentas de gestantes que apresentaram pré-eclâmpsia, van der Merwe et al.²³ demonstraram que, naquelas que desenvolveram a doença precocemente, o órgão era diminuído de tamanho, havia mais infartos (OR=4,03) e sinais de maturação inapropriada (OR=16,6) em relação àquelas que apresentaram a forma tardia.

Alta impedância no fluxo das artérias uterinas é, portanto, uma evidência indireta da anormalidade placentária e essa anormalidade tem se correlacionado melhor à forma precoce e grave da pré-eclâmpsia^8,21,24. Sabe-se também que a angiogênese está alterada em mulheres que desenvolvem pré-eclâmpsia. O desequilíbrio entre fatores pró- e antiangiogênicos antecede o aparecimento dos sinais clínicos da síndrome, e é considerado marcador importante da forma de surgimento precoce^25,26. A forma tardia parece ser decorrente de produtos da placenta que interagem com o endotélio vascular, desencadeando lesão endotelial sistêmica, exacerbação de resposta inflamatória materna e liberação de agentes vasopressores²⁷. Ao contrário da dicotomização em forma precoce e tardia, na presente análise, a classificação em forma grave e leve não foi capaz de diferenciar gestantes com alta impedância em artérias uterinas a partir da identificação de incisura bilateral. Acredita-se que, como tal classificação baseia-se em parâmetros clínicos, ela seja capaz de refletir a gravidade no momento do diagnóstico e não necessariamente a inadequação precoce da placentação.

Um grande estudo retrospectivo, que incluiu 12.835 gestantes, encontrou uma associação entre pré-eclâmpsia de início precoce e gestantes mais jovens, fumantes, solteiras e de descendência afro-americana. Nesse grupo, encontraram-se mais recém-nascidos pequenos para a idade gestacional, pré-termos, mais casos de morte fetal, partos cesariana e descolamento de placenta¹⁷. Nas gestações acompanhadas neste estudo, a restrição do crescimento fetal, evidenciada ao nascimento, não se associou à forma de início precoce da pré-eclâmpsia, mas à classificação em forma leve/grave. Portanto, é creído que, como as anormalidades na formação da placenta, inferidas pelas alterações observadas ao estudo da doplervelocimetria de artérias uterinas, nem sempre resultem em restrição de crescimento fetal²⁷, o mecanismo da restrição de crescimento fetal na pré-eclâmpsia possa ter importante influência da vasoconstrição materna nas formas graves. Por outro lado, o resultado perinatal imediato, avaliado pelo peso ao nascimento e Índice Apgar de 5º minuto, foi pior nos casos de pré-eclâmpsia precoce em relação à tardia. A classificação em forma leve/grave na presente casuística foi vantajosa ao se associar ao diagnóstico de CIUR ao nascimento, em relação à classificação em forma precoce/tardia. No entanto, serão necessários estudos longitudinais, avaliando-se também a relação umbílico-cerebral à doplervelocimetria para que se compreenda melhor o mecanismo da má nutrição fetal em gestações que evoluem com quadro de pré-eclâmpsia precoce/tardia.

Mesmo que o estudo da doplervelocimetria de artérias uterinas tenha caracteristicamente baixa sensibilidade no diagnóstico da pré-eclâmpsia²⁸, uma vez alterado ele tem se mostrado o melhor preditor de formas precoces, quando comparado aos fatores de risco epidemiológicos maternos²⁹.

A multifatoriedade da patogenia da pré-eclâmpsia foi melhor explicada pela classificação em forma de início precoce ou tardia, enquanto as condições de nutrição fetal associaram-se melhor à severidade de suas manifestações clínicas (forma leve/grave). A gravidade clínica materna associada à pré-eclâmpsia foi refletida de maneira similar em ambas as formas de classificação, em alguns parâmetros como os valores da pressão arterial média e proteinúria. Mesmo que não exista atualmente um consenso na literatura quanto à idade gestacional de corte para a classificação da pré-eclâmpsia em precoce e tardia^20,30, esta nova abordagem traz vantagens em seu entendimento e deveria ser igualmente explorada nos estudos clínicos a respeito deste tema. Conclui-se que a classificação da pré-eclâmpsia, baseada em parâmetros clínicos maternos, refletiu melhor as condições de nutrição fetal, enquanto o seu surgimento precoce se associou melhor à vasculopatia placentária detectada à doplervelocimetria.

Agradecimentos

À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais (FAPEMIG).

Recebido 8/11/10

Aceito com modificações 6/12/10

Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG – Belo Horizonte (MG), Brasil.

Datas de Publicação

Histórico