Resumos

MUDANÇA NO PADRÃO BIOLÓGICO DA MIGRÂNEA COM AURA APÓS A UTILIZAÇÃO DA TETRABENAZINA

RELATO DE CASO

ELCIO JULIATO PIOVESAN^* * Ambulatório de Cefaléias, Setor de Neurologia, Departamento de Clínica Médica do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (UFPR): Neurologista; ** Estudante de Medicina, Bolsista de iniciação científica (Cnpq); *** Professor Adjunto de Neurologia; **** Médico; ***** Professor Titular de Neurologia. Aceite: 14-março-2000. , MARCOS CRISTIANO LANGE^** * Ambulatório de Cefaléias, Setor de Neurologia, Departamento de Clínica Médica do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (UFPR): Neurologista; ** Estudante de Medicina, Bolsista de iniciação científica (Cnpq); *** Professor Adjunto de Neurologia; **** Médico; ***** Professor Titular de Neurologia. Aceite: 14-março-2000. , HÉLIO AURÉLIO GHIZONI TEIVE^*** * Ambulatório de Cefaléias, Setor de Neurologia, Departamento de Clínica Médica do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (UFPR): Neurologista; ** Estudante de Medicina, Bolsista de iniciação científica (Cnpq); *** Professor Adjunto de Neurologia; **** Médico; ***** Professor Titular de Neurologia. Aceite: 14-março-2000. , CLÁUDIO ESTEVES TATSUI^***** * Ambulatório de Cefaléias, Setor de Neurologia, Departamento de Clínica Médica do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (UFPR): Neurologista; ** Estudante de Medicina, Bolsista de iniciação científica (Cnpq); *** Professor Adjunto de Neurologia; **** Médico; ***** Professor Titular de Neurologia. Aceite: 14-março-2000. , PEDRO ANDRÉ KOWACS^* * Ambulatório de Cefaléias, Setor de Neurologia, Departamento de Clínica Médica do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (UFPR): Neurologista; ** Estudante de Medicina, Bolsista de iniciação científica (Cnpq); *** Professor Adjunto de Neurologia; **** Médico; ***** Professor Titular de Neurologia. Aceite: 14-março-2000. , LICIANE MAIA PIOVESAN^**** * Ambulatório de Cefaléias, Setor de Neurologia, Departamento de Clínica Médica do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (UFPR): Neurologista; ** Estudante de Medicina, Bolsista de iniciação científica (Cnpq); *** Professor Adjunto de Neurologia; **** Médico; ***** Professor Titular de Neurologia. Aceite: 14-março-2000. , LINEU CESAR WERNECK^***** * Ambulatório de Cefaléias, Setor de Neurologia, Departamento de Clínica Médica do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (UFPR): Neurologista; ** Estudante de Medicina, Bolsista de iniciação científica (Cnpq); *** Professor Adjunto de Neurologia; **** Médico; ***** Professor Titular de Neurologia. Aceite: 14-março-2000.

RESUMO - A participação do sistema dopaminérgico na fisiopatologia da migrânea tem sido proposta a partir de recentes conquistas genéticas. Uma possível hipereatividade dos receptores dopaminérgicos DRD2 tornou as evidências mais contundentes neste sentido. Descrevemos paciente masculino, 31 anos, portador de distonia generalizada, secundária a hipóxia perinatal. Aos 16 anos, começou a ter crises de cefaléia que preenchiam os critérios para migrânea com aura. Três anos após tratamento da distônia com tetrabenazina, observou-se nítida redução da frequência, intensidade e duração das crises. Durante dois períodos, superiores a dois meses, a interrupção do tratamento com tetrabenazina induziu piora nas crises de migrânea. Apresentamos este relato como sendo a primeira descrição na literatura mostrando efeitos benéficos da tetrabenazina, um bloqueador dos receptores dopaminérgicos, sobre o comportamento da migrânea com aura.

PALAVRAS CHAVES: dopamina, enxaqueca, profilaxia, tetrabenazina.

Change in the biologic pattern of the migraine with aura after the use of tetrabenazine: case report

ABSTRACT - The influence of the dopaminergic system on the pathophysiology of migraine has been suggested as a result of recent genetic discoveries. A possible hyper-reactivity of the dopaminergic receptors DRD2 reinforced the evidence regarding this. We describe a 31 years-old male patient affected by a generalized dystonia secondary to perinatal hypoxia. At age 16, the patient started having headache crises that met the criteria for migraine with aura. After three years of treatment for dystonia with tetrabenazine, a clear reduction in the frequency, intensity and duration of the crises was perceived. During two periods longer than two months, the interruption of the treatment with tetrabenazine brought about an aggravation of the migraine crises. We present this case as being the first description in the literature showing the beneficial effects of tetrabenazine, a blocker of dopaminergic receptors, on the behavior of migraine with aura.

KEY WORDS: dopamine, migraine, prophylaxis, tetrabenazine.

Na migrânea sintomas como náuseas, vômitos e oscilações pressóricas podem ser atribuídos a ativação do sistema dopaminérgico. Em pacientes migranosos tem sido demonstrada hipersensibilidade aos agonistas dopaminérgicos e dos receptores monoaminérgicos¹. Estudos genéticos em pacientes migranosos mostraram aumento na frequência dos alelos 1, responsáveis pela formação dos receptores dopaminérgicos D₂ (DRD₂), resgatando a teoria da influência dopaminérgica sobre a fisiopatologia da migrânea^2,3.

Apresentamos em um paciente, portador de migrânea com aura, uma mudança nas principais características das crises após a utilização da tetrabenazina.

CASO

Paciente masculino, 31 anos, com antecedentes de hipóxia perinatal evoluindo para distonia generalizada, aos 15 anos iniciou quadro de hipoestesia na mão direita irradiando-se para o braço e porção ipsolateral da língua com duração de aproximadamente 30 minutos. Ocasionalmente, após estas manifestações sensoriais, apresentava alterações visuais, caracterizadas por escotomas e ou fortificações bilaterais, mais intensas a direita e com duração média de 15 minutos. Aproximadamente 5 minutos do término dos sintomas somatossensitivos segue-se cefaléia de forte intensidade, unilateral esquerda, algumas vezes bilateral, pulsátil, acompanhada de náuseas e vômitos, irritabilidade emocional, piora com movimentos, com duração média de dois a três dias, frequência média duas crises ao mês. História familiar de mãe e irmã portadoras de migrânea com aura. Há três anos iniciou tratamento para distonia generalizada com tetrabenazina (TBZ) 50 mg/dia. Somente após 6 meses de tratamento o paciente relata melhora discreta dos movimentos distônicos e acentuada melhora das crises de cefaléia (apenas uma crise em 6 meses, com fraca intensidade e sem aura). Ao final de um ano por dificuldades financeiras interrompeu o tratamento ficando dois meses sem a utilização da TBZ, ocorrendo piora tanto da distonia quanto da migrânea. O paciente referiu que as crises passaram a ser quinzenais, de forte intensidade, em algumas delas antecedidas pela aura visual (como descrito anteriormente). Em período de 12 meses após o reinicio da TBZ (50 mg/dia) o paciente apresentou somente três crises. Durante uma segunda interrupção (quatro meses), por motivos financeiros, computamos 5 crises de migrânea sendo três com e duas sem aura. Atualmente o paciente utiliza TBZ (50 mg/dia) tendo apresentado em 6 meses duas crises de migrânea, ambas sem aura e de fácil controle.

Ao exame o paciente apresentava distonia generalizada, sem outros achados neurológicos. Realizou investigação neurorradiológica com tomografia computadorizada de crânio (após prévia anestesia) que estava dentro dos padrões da normalidade.

Utizando os critérios diagnósticos do Comitê de Classificação das Cefaléias da Sociedade Internacional de Cefaléia, o pacientes foi classificado como portador de migrânea com aura típica⁴.

DISCUSSÃO

Diversos estudos comprovam a existência de relação entre o sistema dopaminérgico e a migrânea. A hipersensibilidade dos receptores DRD2 encontrada em pacientes migranosos com e sem aura sugere que este sistema interfira sobre os mecanismos fisiopatológicos da migrânea^2,5. Alguns sintomas encontrados na migrânea parecem estar relacionados com ativação do sistema dopaminérgico. Náuseas e vômitos são alguns dos principais sintomas não dolorosos que ocorrem antes ou durante a migrânea^6,7. Redução da absorção e da contratilidade gástrica, hipotensão, ocasionalmente síncope podem também ocorrer durante crises de migrânea^8,9.

Pacientes migranosos são hipersensíveis a agentes dopaminérgicos como a apomorfina¹⁰, L-Dopa¹ e bromocriptina¹¹. Quando submetidos a estas drogas durante períodos intercríticos os pacientes apresentam mais náuseas, vômitos e hipotensão ortostática quando comparados a pacientes assintomáticos.

A comorbidade entre doença de Parkinson e migrânea é inconclusiva pelo reduzido número de trabalhos neste sentido. Alguns estudos mostram alta prevalência de crises de migrânea com moderada a severa intensidade, quando comparados com controles sem parkinsonismo¹². Outros mostram que a severidade dos ataques de migrânea reduz após o início da doença de Parkinson¹³.

Os genes que codificam os receptores dopaminérgicos D₂ (DRD2) apresentam um polimorfismo de alelos Ncol. Pacientes portadores de migrânea com aura apresentam maior frequência dos alelos C dos DRD2 Ncol do que pacientes controles ou portadores de migrânea sem aura². Variações moleculares dentro do gene DRD2 estão relacionadas com alterações da função dopaminérgica do organismo¹⁴. Isto sugere que alterações nela podem modular a suscetibilidade clínica para maior ou menor frequência de crises de migrânea com aura. Entretanto, como muitos indivíduos com genótipo DRD2 Ncol C/C não apresentam crises de migrânea com aura, acredita-se que muitas outras alterações genéticas, além destas, estejam envolvidas na etiologia da migrânea. Estudos mais recentes mostraram que pacientes com migrânea sem aura também apresentam hipersensibilidade em seus receptores dopaminérgicos DRD2⁵.

Muitos antagonistas dopaminérgicos podem produzir alívio ou reduzir o número de crises de migrânea. O seu efeito antimigranoso, até uma outra teoria mais convincente, provavelmente esteja relacionado com uma redução da disponibilidade dos receptores dopaminérgicos. Tratamentos profiláticos com antagonistas dopaminérgicos como bromocriptina, lisuride ou di-hidroergocriptina são encorajadores. Sua eficácia pode ser comparada com o pizotifeno, metisergide ou di-hidroergotamina^15,16. Derivados de alcalóides do ergot, como o lisuride, di-hidroergocriptina e bromocriptina apresentam ação sobre os receptores centrais D₂, reduzindo o número de crises mensais de migrânea^17-19. A flunarizina, um bloqueador de canal de cálcio, bloqueia os receptores dopaminérgicos e tem sido utilizada para o tratamento agudo e profilático da migrânea^20,21. Em dois estudos independentes, a flunarizina mostrou-se ser altamente eficaz no tratamento agudo da migrânea (melhora de 74% e 78%)^20,22. Estudos recentes mostraram que o efeito da flunarizina, na profilaxia da migrânea, não pode ser relacionado com as vias dopaminérgicas ao nível tuberoinfundibular²³. Seu efeito está relacionado a outras vias dopaminérgicas ou até mesmo a ação sobre outros neurotransmissores.

Talvez uma das mais contundentes evidências da influência do sistema dopaminérgico sobre a fisiopatologia da migrânea seja o seu tratamento abortivo. A hipótese de hipersensibilidade dos receptores dopaminérgicos sustenta-se pelo fato que drogas que bloqueiam os receptores dopaminérgicos (DRD2) produzem redução dos sintomas migranosos após a sua utilização. Dentre estas drogas destacam-se o haloperidol, proclorperazina, domperidone, clorpromazina, flunarizina e metoclopramida^24-27.

Muitos antagonistas dopaminérgicos têm sido utilizados no tratamento profilático e abortivo da migrânea. Entretanto não é de nosso conhecimento, até o presente momento, a utilização da tetrabenazina. A tetrabenazina é uma benzoquinolizina sintética que depleta os estoques pré-sinápticos de monoaminas e bloqueia os receptores pós-sinápticos dopamínicos^6-8, agindo também sobre outras monoaminas dentro do sistema nervoso central^29-31. A TBZ produz importante redução na recaptura da serotonina a nível pré-sináptico influenciando a estocagem vesicular, depletando desta maneira os níveis serotoninérgicos circulantes (Figura). Na migrânea os níveis de serotonina durante as crises estão acentuadamente reduzidos³². Apesar disto pacientes portadores de migrânea apresentam aumento em sua capacidade de sintese da serotonina³³. Algumas das drogas que visam a profilaxia de novas crises fundamenta-se na elevação dos níveis serotoninérgicos circulantes³⁴. A ação da TBZ não deve estar relacionada com a serotonina, uma vez que depleta os níveis circulantes de serotonina e teoricamente predispõe a piora das crises de migrânea.

Os primeiros tratamentos envolvendo a TBZ foram empregados nas doenças psicóticas, posteriormente observou-se propriedades mais eficientes sobre algumas desordens hipercinéticas como por exemplo a distonias, coréia, tics e outras^35,36,37. Até o presente momento em uma extensa revisão da literatura (a partir do índex medicus) não encontramos relatos de casos em que pacientes portadores de migrânea ou outros tipos de cefaléias primárias tenham respondido eficientemente ao uso da TBZ.

O caso aqui descrito pode colaborar com a hipótese de que o aumento da atividade dopaminérgica seja um componente da migrânea. Como visto em outros estudos, envolvendo subgrupos de migranosos, a dopamina pode agir como um protagonista endógeno na sua fisiopatologia. O antagonismo farmacológico destes neurotransmissores protagonistas poderia produzir um alívio da cefaléia, e principalmente dos sintomas associados a ela. Um grande número de antagonistas dopaminérgicos tem sido utilizado no tratamento da migrânea, mas apesar destas evidências, o uso diário da TBZ não foi preconizado até o presente momento.

Se o sistema dopaminérgico é um dos principais responsáveis pelos sintomas migranosos, como náuseas, vômitos e estase gástrica, então o uso de antagonistas dopaminérgicos justificaria a melhora destes sintomas.

Os opióides endógenos, um dos responsáveis pelo controle nociceptivo interno, são intimamente dependentes do sistema dopaminérgico. De tal maneira que a redução da dopamina intracerebral pode por um lado reduzir sintomas migranosos associados (como náuseas e outros) entretanto pelo outro lado afeta o sistema opióide, dificultando desta maneira o seu controle nociceptivo (Quadro).

Sabe-se que a depressão dos níveis de dopamina atenua os efeitos analgésicos da morfina³⁸, enquanto altas doses de agonistas dopaminérgicos sistêmicos potencializam o efeito analgésico da morfina³⁹. O efeito dopaminérgico sobre a analgesia opióide pode estar relacionado a um complexo de interação entre estes dois sistemas. A síntese da dopamina, secreção, metabolismo e turnover são todos afetados pela administração de opióides⁴⁰. Estas evidências sugerem que a redução da dopamina central reverte analgesia causada pelos opióides, enquanto que altos níveis de dopamina favorecem a redução de síndromes dolorosas como a migrânea. Esta associação poderia explicar porque pacientes migranosos apresentam uma maior hipersensibilidade de seus receptores dopaminérgicos (DRD2), uma tentativa em aumentar a biodisponibilidade do sistema dopaminérgico, potencializando assim o sistema opióide (Quadro).

Seria então a hipersensibilidade dopaminérgica uma tentativa, em alguns pacientes migranosos, de aumentar a oferta de dopamina intracerebral e desta maneira potencializar os efeitos analgésicos opióides?

Durante os dois períodos em que o nosso paciente interrompeu a medicação (TBZ) ocorreu acentuação das crises de migrânea. Deve-se destacar que, nesses períodos,o as condições financeiras do paciente eram desfavoráveis, associado a acentuação dos movimentos distônicos. Ele encontrava-se em uma fase de maior ansiedade. Fatores emocionais não somente causam períodos de agravamento como também podem transformar-se em gatilhos para novos ataques de migrânea em mais da metade dos pacientes⁴¹. Em estudos clínicos envolvendo pacientes portadores de migrânea, 67% dos pacientes indicam os fatores emocionais como desencadeantes de novas crises⁴².

Em nosso relato de caso, apesar de não colaborarmos no sentido de esclarecer os mecanismos da influência dopaminérgica, ilustramos a ação da TBZ sobre o comportamento da migrânea com aura. Durante duas ocasiões em que a TBZ foi retirada os sintomas potencializaram-se, e reduziram-se posteriormente com a re-introdução da drogra. Acreditamos que este relato deva motivar novas observações em pacientes migranosos que estejam eventualmente utilizando TBZ e alertar para a influência do sistema dopaminergico sobre a fisiopatologia da migrânea.

Dr. Elcio Juliato Piovesan - Rua Maria Helena 345 - 83005-480 São José dos Pinhais PR - Brasil.

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