Hearing and Neurodevelopmental Outcomes in Preterm Infants with Postnatal Cytomegalovirus Infection

거대세포바이러스(cytomegalovirus, CMV)는 태아와 신생아에서 가장 흔히 감염되는 바이러스 중 하나이다. 생후 2주 이내에 CMV 감염이 확인되면 선천성 CMV 감염으로 분류하는데, 이때 혈소판 감소증, 간염, 담즙 정체증, 소두증 등의 여러 증상이 있거나 중추신경계 감염이 동반될 경우 감각 신경성 난청 및 발달 장애와 같은 장기 합병증을 줄이기 위해 6개월간의 항바이러스제 치료가 권장되고 있다.1, 2, 3 반면에 생후 2주 이후에 확인된 감염은 출생 후 감염으로 정의하고, 만삭아에서는 특별한 문제를 일으키지 않는 것으로 알려져 있다.4 반면에 미숙아에서 증상을 나타내는 비율이 0-34.5%로 보고되고 있고,5 임신 나이 32주 미만 혹은 출생 체중 1,500 g 미만의 극소 저체중 출생아에서는 패혈증 유사 증상(sepsis-like illness)이나 다발성 장기 손상이 많게는 14%까지 발생되는 것으로 보고되고 있어 이에 대한 주의가 필요하다.6

출생 후 CMV 감염은 출생 당시 산모의 체액 노출 후 잠복기를 지나 발생하거나 수혈에 의해서도 발생할 수 있지만, 최근에는 CMV 혈청 양성인 엄마의 모유 수유를 통해 감염되는 것이 주된 원인으로 제시되고 있다. CMV 혈청 양성인 산모에서 37-76%가 모유로 CMV가 전달되며, 최대 20%의 감염률을 보이는 것으로 보고되었다.7 전 세계적으로는 성인의 혈청 양성률이 45-100%로 다양하고, 국내 가임기 여성에서는 약 97%가 보균자인 것으로 확인되었다.8 이에 미숙아에서 모유 수유를 할 경우 CMV 제거를 위해 수유 전 모유를 저온 살균하기도 한다.9

그러나 선천성 감염과 달리 미숙아에서 출생 후 CMV 감염의 장기 예후에 대해서는 아직 논란이 많다. Yoo 등10에 의하면 출생 후 CMV에 감염된 초극소 저체중 출생아에서 출생 후 2년의 발달 및 성장, 그리고 청력 및 시력의 문제가 발견되지 않았다. Jim 등11도 교정 12-24개월의 발달과 청력의 이상이 없는 것으로 보고하였다. 반면에 최근 연구에서는 출생 후 CMV 감염이 있었던 군에서 청력 스크리닝 검사를 통과하지 못한 비율이 유의미하게 높았고, 성장이 잘 이루어지지 않았으며 입원기간이 길었다.12

이에 본 연구에서는 미숙아에서 출생 후 CMV 감염이 확인된 환아 중에서, 관련된 증상 1가지 이상을 나타냈던 미숙아를 유증상(symptomatic) 군으로 분류하여, 무증상(asymptomatic) 감염군 간의 임상 양상과 장기적으로는 청력과 뇌신경 발달의 차이점을 탐색해 보고자 하였다.

본 연구에서는 단일 기관에서 6년 동안 임신 나이 32주 미만에 출생한 미숙아에서 출생 2주 이후의 CMV 감염이 5.8% (32/553)로 확인되었다. 이는 Lanzieri 등6이 메타분석을 통해 모유를 통한 출생 후 CMV 감염이 6.5,6,7.2%라고 보고한 것과 비슷하였다. 그리고 CMV 감염으로 인한 증상이 한 가지 이상 나타난 환아는 감염자 중 62.5%였다. 앞서 언급한 메타분석 연구에서는 모유를 통해 감염된 것으로 추정되는 2,800여 명의 미숙아 중 1,500여 명이 증상을 보이는 것으로 보고하였고, Yoo 등10의 연구에서는 유증상군이 82%로 높게 확인되었던 바, 감염자 중 유증상자의 비율 또한 이전의 연구들과 비슷한 결과를 보이고 있다.

본 연구에서는 유증상군에서 증상을 보인 시기의 중앙값은 생후 51일, CMV 검사 결과 양성이 확인된 시기는 54.5일로 선천성 CMV 감염은 완전히 배제되었다. 이는 Yoo 등10에서 CMV 감염 시기가 평균 54±2일이었고, 극소 저체중 출생아를 대상으로 한 출생 후 CMV 감염 연구들에서 34-77일을 보였던 것과 유사하다.13, 14, 15 본 연구에서 대부분은 교정 연령 35주 근처에 CMV 검사를 시행하였지만, 8명은 이 시기 전 혹은 후에 CMV 감염으로 인한 증상이 의심되어 검사를 시행하였다. 검사를 시행한 최소 교정 연령은 30.2주였고, 최대 교정 연령은 42.2주였다. 8명 중 7명은 호중구 또는 혈소판이 지속적으로 감소하여 세균이나 진균의 감염 관련 검사들을 시행하였으나 모두 음성이 확인되어, CMV PCR 검사를 시행하였고 그 결과 양성이 확인되었다. 나머지 1명은 교정 연령 32주 경에 정맥영양을 중단하였음에도 직접 빌리루빈 수치가 2 mg/dL 이상으로 상승하여 CMV PCR 검사를 시행한 결과 양성이 확인되었다. 출생 후 CMV 감염의 증상은 미숙아에서 다른 원인에 의해 발생할 수 있는 비특이적인 면을 가지고 있기는 하지만, 본 연구의 사례들처럼 세균 감염이나 장기간의 정맥영양으로 인한 담즙 정체증의 가능성이 낮을 때에는 CMV 감염도 감별 원인으로 고려해 봐야 한다.

본 연구에서는 유증상군에서의 모유 수유 비율은 통계적인 유의성을 가지지 못하였다. 그러나 우리나라 가임기 여성의 대부분이 CMV 혈청 양성을 보이고, 수혈 시 백혈구를 제거하고 방사선을 조사한 수혈 제제를 사용하기 때문에 모유를 통한 CMV 감염의 가능성을 반드시 고려해야 한다. 아직 모유 속 CMV 바이러스 수치와 동반된 증상의 심각 정도와의 관계에 대한 연구는 없으나, 바이러스 수치가 CMV 감염과 연관성이 있다는 것이 몇몇 연구들에서 밝혀진 바가 있다.16, 17 모유 속의 CMV DNA가 대부분 출산 후 2주 뒤부터 증가하기 시작하여 생후 4-6주 경에 최고치에 도달한 후 감소하는 것으로 알려져 있다.17 본 연구 대상자들은 대부분 CMV PCR 검사를 교정 연령 35주 경에 시행하여 CMV 감염과 관련된 증상이 발생하여 검사를 시행한 환아들을 제외하고는 정확하게 어느 시점에 CMV 감염이 일어났는지 알 수 없었다. 그러나 소변 검체를 통한 CMV PCR 검사 결과가 양성으로 확인된 시점이 54.5일로, 아마도 모유 속 CMV DNA가 최고치에 도달하는 시점에 모유를 통한 CMV 감염이 발생했다고 추측해 볼 수 있다. 따라서 이와 관련하여 어떤 기관에서는 모유를 저온 살균하거나 냉동하여 바이러스를 제거한 뒤 모유를 수유하는 방법을 채택하고 있다.18 태반을 통해 엄마의 항체가 태아에게 28주 이후에 전달된다고 알려져 있고, 한 연구결과에 따르면 출생 체중이 감소할수록 CMV 감염으로 인한 증상 발생 위험이 증가한다고 한다.19 이에 따라 임신 나이 28주 미만 혹은 출생 체중 1,500 g 미만으로 태어난 미숙아들에서 CMV를 모니터링하는 것과 모유 수유하는 방식에 대한 논의가 지속되고 있다. 미국소아과학회에서는 살균 처리를 하지 않은 신선한 모유가 갖는 장점이 CMV 감염의 위험보다 높기 때문에 냉동하거나 저온 살균하지 않을 것을 권고하고 있다. 반면에 오스트리아나 프랑스에서는 저온 살균한 모유를 교정 연령 35주 혹은 체중이 1,500 g을 넘을 때까지 먹이라고 권하고 있다.20 연구 시점에 본 기관에서는 모유를 저온 살균하여 공급하고 있지 않았으나, 우리나라가 서양에 비해 CMV 보균율이 높은 것을 고려할 때 미숙아의 모유 수유 방식에 대해서는 여러 연구결과들을 종합하여 추가적인 논의가 필요할 것으로 생각된다.

만삭아에서 CMV 감염으로 인한 단기적 영향으로 폐렴 등 증상이 발생한 사례들을 몇몇 연구 논문에서 보고하였다.21, 22 1985년 발표된 논문23에서는 출생 체중 2 kg이 넘는 만삭아로 출생한 환아에서 CMV 감염으로 인한 신경학적인 후유증이 증가하지 않았다고 보고하였다. 그러나 이후에는 만삭아를 대상으로 한 CMV 감염의 장기적인 영향에 대한 연구는 없었다. 반면에 미숙아에서는 출생 후 CMV 감염의 장기적인 영향에 대해서는 여러 연구들이 발표되었음에도 불구하고 아직 논란이 많다. 이전의 연구들에서는 미숙아에서 발생하는 출생 후 CMV 감염이 장기적으로 청력과 뇌신경 발달에 큰 영향을 미치지 않는다고 보고하였다.7, 11, 24 그러나 Brecht 등25과 Weimer 등12에 의하면 미숙아에서 출생 후 CMV 감염으로 인하여 장기적으로 뇌신경발달의 저하가 일어날 수 있음이 보고하였다. Vollmer 등26의 논문에서는 출생 후 CMV 감염 환아에서 2.5,4세에 청력과 함께 발달 문제는 발견되지 않았으나, 이들을 6-8세까지 추적 관찰하였을 때는 출생 후 CMV 감염 환아에서 독일 웩슬러 아동 지능 검사 4판 검사 결과 지능 지수가 CMV 감염군에서 유의미하게 낮은 것으로 확인되었고, 시지각 능력 또한 낮았다.25 또한 최근 미국에서 이루어진 다기관 후향적 연구12에 따르면 극소 저체중 출생아에서 청력 스크리닝 검사를 통과하지 못한 비율이 대조군보다 CMV 감염군에서 높았다.

본 연구에서는 교정 8-12개월 사이에 시행한 베일리 영유아 발달 검사에서 증상 여부에 따른 두 군의 통계적인 차이는 없었으나, 언어 영역의 경우 유증상군의 점수가 오히려 높았고, 전체 환아의 각 영역의 점수들은 모두 85점을 초과하여 뇌신경 및 운동 발달의 저하는 없었다. 교정 18-24개월에도 두 군 간의 유의미한 차이는 없었으며, 전체 감염군의 점수 역시 85점을 초과하였다. 그러나 본 연구는 대상자 수가 적고 추적 관찰 기간이 교정 연령 2세까지로 짧은 제한점이 있다. 따라서 더 많은 대상자를 포함하고 6-8세까지 오랜 기간 추적 관찰한 후속 연구가 필요하다. 하지만 이전 연구들의 추적률이 50% 미만인 것에 반해, 본 연구에서는 교정 8-12개월 검사는 68%, 이후에는 53%로 추적 검사 시행률이 비교적 높았다. 미숙아에서 출생 후 CMV 감염이 청력 스크리닝12을 통과하지 못한다고 보고한 연구에서는 연구 대상자의 수는 많았지만 증상이 있는 환아들에서만 검사를 시행하였다는 한계가 있으며, ABRT 등 확진 검사가 아닌 청력 스크리닝 결과만을 보고하였기 때문에 CMV 감염군에서 청력 저하가 발생할 것이라고 단정짓기는 어렵다. 따라서 단일 기관 연구이기는 하지만, 본 연구결과가 출생 후 CMV 감염이 단기적 또는 장기적으로 임상 양상 및 청력과 뇌신경 발달에 미치는 영향의 차이가 없다는 이전의 연구결과들을 뒷받침하는 데 기여한다고 할 수 있겠다.

본 연구를 통해 임신 나이 32주 미만인 미숙아에서 출생 후 CMV 감염이 발생하였을 때 증상의 발현 여부가 청력을 포함한 신경학적 예후의 차이에 미치는 영향이 없음을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 임신 나이, 출생 체중, 뇌 병변(뇌실 내 출혈 3기 이상 또는 뇌실 주위 백질 연화증) 등의 변수들을 보정한 다변량 분석을 통해 베일리 영유아 발달 검사의 각 영역의 발달 지수와 유증상 여부와의 관계를 분석하였을 때에도 동일하게 연관성을 보이지 않았다. 본 연구는 단일 기관 연구이고 적은 수를 대상으로 진행한 것으로 본 연구결과를 일반화하는데 한계가 있으며, 이를 보완한 추가 연구가 필요할 것으로 생각된다. 모유를 통한 CMV 감염이 출생 후 CMV 감염 원인 경로 중 하나로 많이 알려져 있으므로 실제로 모유 속 CMV 바이러스 수치를 측정하는 것도 증상을 일으키는 CMV 감염을 이해하는 데 유용할 것이다.