Associated Factors with Respiratory Virus Detection in Newborn with Suspected Infection

신생아 패혈증으로 대표되는 신생아 감염은 신생아기 사망과 장기 이환율의 주요 원인이다. 하지만 임상 증상, 검사실 검사로는 세균 감염과 바이러스 감염을 감별하는 데에 한계가 있다.1, 2, 3, 4 다른 연령군에 비해 신생아의 세균성 감염은 심각한 합병증으로 이어지기 쉬워 감염이 의심되는 경우 패혈증이 배제될 때까지 경험적 항생제 치료를 받는 경우가 많다.5, 6, 7, 8 신생아기 호흡기 바이러스 감염은 대부분 출생 후 가족이나 다른 감염자들과의 밀접 접촉에 의해 발생하고 경한 임상 경과를 보이지만, 드물게는 사망에 이르는 중증의 질병 경과를 보일 수도 있다.9, 10, 11, 12 또한 영아기 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV)를 비롯한 호흡기 바이러스 감염이 이후 반복적인 천명, 천식 등 비정상적인 폐기능과 관련이 있다고 보고되고 있다.13, 14, 15, 16, 17 따라서 환자의 임상 경과 이해와 신생아집중치료실의 감염 관리 및 환자 격리, 부적절한 항생제 남용 예방을 위해 감염이 의심되는 신생아에서 조기에 호흡기 바이러스 감염을 감별하는 것이 필요하다. 국내외에서 호흡기 바이러스 실시간 중합효소연쇄반응(real-time polymerase chain reaction, RT-PCR) 검사를 통해 호흡기 바이러스의 유행 양상 및 감염의 임상 증상을 확인하는 연구들이 있으나,18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 28일 이전의 신생아를 대상으로 한 연구는 드물다. 이에 저자들은 감염이 의심되는 생후 28일 이내의 신생아에서 RT-PCR 검사를 통해 호흡기 바이러스 검출 빈도를 알고, 신생아기 호흡기 바이러스 감염과 관련된 연관 인자들을 알아보고자 하였다.

2013년 1월부터 2015년 12월까지 신생아 감염이 의심되어 동아대학교병원 신생아집중치료실에 입원한 154명 가운데 호흡기 바이러스 RT-PCR 검사를 실시하였던 136명을 대상으로 하였으며, 전체 대상군 중 컨디션 저하로 인한 수유 곤란이 아닌, 구토, 구역, 설사 등의 뚜렷한 위장관 증상을 보이면서 입원과 동시에 시행한 로타바이러스 신속 항원 검사에서 양성을 확인할 수 있었던 18명은 호흡기 RT-PCR 검사 시행 대상에서 제외되었다. 발열, 호흡기 감염 증상(기침, 콧물 등), 호흡곤란 증상(무호흡, 빈호흡 >60회/분, 흉골 함몰, 산소 포화도 감소, 신음소리, 청색증 등)이 있거나, 호흡기 질환의 가족력이 있는 경우, 또는 증상이 모호하거나, 발열의 원인이 명확하지 않은 경우 검사를 시행하였다.

호흡기 바이러스 검사는 입원 24시간 이내에 멸균된 솜 면봉(flocked swab)을 이용하였으며, 비강을 통해 외비공부터 귀까지 해당하는 길이를 삽입하여 비인두 검체를 채취하였다. 검사는 신생아집중치료실에 근무하는 숙련된 담당 간호사가 시행하였으며, 검체는 채취 즉시 검사실로 이송하였다. 핵산 추출을 위해 Viral Gene-Spin Viral DNA/RNA Extraction Kit (IntronBio®, Seongnam, Korea)를 사용하였으며, Advansure RV real-time RT-PCR Kit (LG Life Sciences®, Seoul, Korea)와 SLAN Real-time PCR Detection System (LG Life Sciences®)을 통하여 RSV, Rhinovirus, Influenza virus, Parainfluenza virus, Human metapneumovirus, Adenovirus, Coronavirus, Bocavirus의 감염 여부를 확인하였다. 입원에서 결과 확인까지 평균 40시간이 소요되었으며, RT-PCR 결과를 바탕으로 호흡기 바이러스 검출 양성군과 음성군으로 분류하여 호흡기 바이러스 검출과 관련된 특징들을 비교 분석하였다.

의무기록은 표준화된 양식으로 기입된 전자기록지를 통해 후향적으로 분석하였다. 임상적인 특징에 대해 알기 위해 재태 주수, 성별, 출생 체중, 분만방법, 입원시 나이와 체중, 임상 증상 및 활력징후, 입원 중 산소 치료 여부, 항생제 치료 여부, 입원 기간, 검사실 결과 등을 조사하였다. 사회 환경적인 특징을 알기 위해 호흡기 질환의 가족력, 형제 자매의 호흡기 질환 여부, 수유 형태, 입원 전 거주 환경, 입원 시점 등을 조사하였다.

통계치는 평균±표준편차로 표기하였으며, IBM SPSS Statistics 22 프로그램(IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 이용하여 분석하였다. 모든 통계적 검정은 양측 검정을 하였으며, P값이 0.05 미만인 경우에만 통계적 유의성이 있는 것으로 판단하였다. 독립 집단인 두 군 사이의 연속형 변수의 평균 분석은 Mann-Whitney U test를 이용하였으며, 범주형 변수의 빈도와 분율의 비교는 Fisher's exact test를 이용하였다.

본 연구는 감염증이 의심되어 입원하였던 생후 28일 이내의 신생아에서 호흡기 바이러스 검출 빈도와 바이러스의 종류에 대해 조사하였고, 당시 임상 양상과 RT-PCR 결과를 비교 분석하여 바이러스 검출과 관련된 연관 인자들을 확인하였다. 신생아 감염증이 의심되었던 환자 중 호흡기 바이러스가 검출된 환아는 26.5%였고, 검출된 바이러스는 RSV, Rhinovirus, Parainfluenza virus 순이었다. 한 가지 이상의 바이러스가 공존한 경우는 1예로 이전 연구 결과에 비해 낮았는데,23, 24 이는 대상 환자들이 생후 28일 이내의 신생아로 국한되었기 때문으로 생각된다.

신생아에서 호흡기 바이러스 감염은 발열, 빈호흡, 호흡곤란, 무기력, 수유 부진 등으로 나타날 수 있어 질병의 초기에는 신생아 패혈증과의 감별이 어렵다.9 본 연구에서 호흡기 바이러스 양성군의 경우 입원 당시 임상 증상 및 신체 진찰에서 발열보다는 기침, 콧물, 수포음이 더 많았다. 검사실 검사에서 혈액 C-반응단백의 양성률과 절대값에는 차이가 없었으나, 호흡기 바이러스 양성군에서 절대 호중구 수치가 유의하게 낮았다.

모유 수유 여부는 호흡기 바이러스 검출과 관련이 없었는데 이는 모유 수유가 급성 호흡기 감염의 발생 빈도와 이환기간을 줄인다는 기존의 연구와는 상반된 결과로,25, 26 대상 환자들의 평균 입원 시점이 생후 2주 전후로 비교적 짧은 기간 동안 모유를 섭취하였기 때문에 모유의 감염 예방 효과를 정확히 평가할 수 없었을 것으로 여겨진다. 또한 최근 산후조리원 문화가 확산되고, 조리원내 바이러스 집단 발병들이 보고되고 있어27 입원 전 거주 형태에 따라 호흡기 바이러스 검출을 비교 분석하였으나, 신생아실이나 조리원 등 집단시설내 거주에 따른 호흡기 바이러스 검출률은 차이가 없었다. 반면, 가족 중에 호흡기 질환이 있는 경우, 특히 형제 자매가 호흡기 질환이 있었던 경우 뚜렷하게 호흡기 바이러스 검출이 많아 신생아 호흡기 바이러스 감염의 경우 밀접하게 접촉하는 가족 구성원에 의해 발생하는 것을 알 수 있었다. 호흡기 바이러스 양성군에서 입원 당시 나이가 더 많았다는 점 역시 바이러스 접촉 기회가 더 증가하는 것으로 설명 가능하다.

바이러스 검출 시기가 전통적으로 호흡기 바이러스 유행 시기로 여겨지는 가을/겨울(9–2월)보다 오히려 3월에 가장 많은 바이러스가 검출되었고, 발병 시기가 10–3월 사이인 경우 의미 있게 바이러스 검출이 더 많았다. 이는 최근 기후 변화로 인해 9월 까지의 기온이 높아지고, 3월까지 낮아진 결과로 호흡기 바이러스 감염 위험시기의 변화를 잘 반영한다고 할 수 있으며, 호흡기 바이러스의 유행을 예측하고, 계절에 따른 호흡기 감염의 예방 및 치료전략을 세우는 정보가 될 수 있다.

또한 호흡기 바이러스 양성군에서 경험적 항생제 치료 빈도가 적었고, 치료 기간과 입원 기간이 짧았다. 입원 당시 호흡기 바이러스 감염의 주 증상인 기침, 콧물, 수포음 등의 임상 증상 및 가족의 호흡기 질환력 등의 병력 그리고 신속하게 확인 가능한 RT-PCR 검사 결과를 바탕으로 바이러스 감염을 판단하였다. 경험적 항생제 치료에 대한 일반적인 지침은 병력에서 호흡기 감염증이 의심되는 경우, 호흡기 감염 증상이 뚜렷한 경우는 경험적 항생제 치료를 시작하지 않거나, 다른 감염증을 배제할 수 없어 경험적 항생제 치료를 시작한 경우는 RT-PCR 결과가 양성이 확인된 경우 항생제 사용을 중단하였다. 반면 감염증의 임상 증상이 있으면서 RT-PCR 검사에서 바이러스가 검출되지 않는 경우 혈액배양검사를 통해 세균감염이 배제될 때까지 경험적 항생제 투여를 유지하였다. 그 결과 호흡기 바이러스 양성군에서 경험적 항생제 치료 빈도와 치료 기간과 그에 따른 입원 기간을 줄일 수 있었던 것으로 생각된다. 하지만 근무 당시 진료의사의 판단에 따른 차이가 있을 수 있고, 호흡기 바이러스 음성군에서 일정 기간 이상 항생제 치료를 필요로 하였던 요로감염, 패혈증 등의 감염증이 있었던 경우가 포함되어 있어 이에 따른 항생제 치료 기간의 영향도 고려할 수 있다.

RT-PCR 양성 결과가 직접적으로 급성 호흡기 바이러스 감염을 의미하는지에 대한 의문이 있다. Non-viable organism이나 소량의 바이러스량도 검출 가능한 RT-PCR 검사의 특성상 무증상기나 회복기에 바이러스량이 감소하여도 결과가 양성일 수 있기 때문이다.28, 29 이런 위양성의 가능성을 보완하기 위해 본 연구에서는 감염증의 임상 증상이 동반된 경우로 대상 환자를 한정하였다. 또한 채취자 간 채취 방법이 다를 수 있어 바이러스 검출의 오차가 있을 수 있는데 본 연구에서는 숙련된 신생아집중치료실 담당 간호사가 표준화된 방법으로 직접 검체를 채취하여 오차를 줄이고자 하였다. 호흡기 바이러스는 감염에서 임상 증상의 발현까지 24시간에서 수일이 소요될 수 있어 언제 어디서 감염이 되었는지에 대해 정확하게 평가할 수 없다는 점 역시 한계이다. 이러한 한계들은 항생제 투여 및 중단을 결정하는 과정에도 영향을 미치게 된다. 실제로 세균 감염과 바이러스 감염의 동시 감염 등의 가능성을 고려하여 혈액배양검사 결과까지 확인한 후 항생제 투여를 중지하였던 경우도 있었다.

또한 임상 증상이 명확하지 않을 수 있는 신생아 감염의 특성상 입원 시점에 RT-PCR 검사의 시행 여부를 결정하기 쉽지 않다. 호흡기 증상이 명확하지 않거나, 재원기간 중 뒤늦게 타 장기 증상이 발현된 경우, 병력 청취 과정 중 호흡기 질환의 가족력이 정확하게 확인되지 못한 경우 등 호흡기 질환 여부를 가늠하기 힘든 상황에서는 원인 감별을 위해 RT-PCR 검사가 필요한 상황이 생기게 된다. 본 연구에서도 임상 증상으로 판단하기 힘든 다수의 환아에서 RT-PCR 검사를 시행하는 경향을 보였다. 입원 시점에서의 자세한 병력 청취와 정확한 의료진의 판단이 불필요한 검사를 줄일 수 있다.

신생아 감염이 의심되는 경우 확인 즉시 독립된 공간으로 격리하여 외부로의 병원체 전파 가능성을 차단하고, 이후 검사 결과 및 임상 양상에 따라 격리해제를 포함한 격리조치를 변경하는 수순이 일반적인 격리 원칙이다. 실제로 신생아집중치료실 격리실에는 다양한 원인의 감염 환아가 입원하여 있으며, 각각 원인 병원체에 따라 구분되어 있다. 대상 환아들은 호흡기 바이러스 RT-PCR 결과가 양성으로 확인되면 다른 감염증 환아와 구분되어 격리되었으며, 비말 감염 등의 전파 형태에 따른 세부 원칙에 따라 관리하였다. RT-PCR 음성군에서 많은 수가 분변-경구 감염 형태의 로타 바이러스 감염 등인 것을 감안하였을 때 호흡기 바이러스 RT-PCR 결과에 따른 격리조치의 변화는 감염 전파 예방을 위한 구체적인 치료 전략이 될 수 있다. 다만 각 집중치료실의 시설, 인력, 비용 등의 한계로 병원체의 종류나 환아 컨디션을 고려하는 수준까지의 세밀한 격리가 어려울 수 있다. RT-PCR 검사 양성이 확인된 대상 환아 중 인공호흡기 치료까지 필요한 경우도 1건 있었으며, 그 외 높은 수준의 집중치료가 필요한 환아가 다수 있어 시설 및 인력이 필요함을 감안할 때 신생아 감염 관리에 대한 구체적인 논의와 지원이 수반되어야 한다.

본 연구를 통해 감염이 의심되는 신생아에서 많은 경우 호흡기 바이러스가 원인이 되며, RT-PCR을 통한 호흡기 바이러스 검출이 신생아 감염증의 유용한 진단방법임을 알 수 있었다. 입원 당시 호흡기 증상이나 호흡기 질환의 가족력이 있는 경우 호흡기 바이러스 검출이 유의하게 높았다는 점을 유념하여 초기 병력 청취나 신체 진찰을 시행하고, 호흡기 바이러스 RT-PCR 검사를 시행하는 것이 필요하다. 이를 통해 치료 기간 동안의 불필요한 항생제 사용을 줄일 수 있으며, 환자의 임상 경과 및 예후를 예측하고, 효과적인 환자 격리 방안을 마련할 수 있다.