1. 前言

目前，用于诊断T2DM患者IS的方法有限，主要包括磁共振成像(MRI)和电子计算机断层扫描(CT)，但这两项检查的实施对个体患者有一定的局限性和禁忌症。由于MRI和CT只能在医院进行，这在很大程度上限制了T2DM患者中无症状人群IS的早期识别。因此，我们希望找到一种可替代并可靠的指标，作为早期识别T2DM患者IS的有效手段。国内外相关研究表明，胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)是IS的独立危险因素，IR与IS的发生、发展与不良预后密切相关。既往研究发现高胰岛素血症–正葡萄糖钳夹技术和稳态模型评估(HOMA-IR)是评估IR的金标准 [1] 。但由于其操作复杂且成本高，在临床中难以实施。近年来，甘油三酯葡萄糖(TyG)指数、甘油三脂葡萄糖体质量(TyG-BMI)指数已成为新的评估IR的替代标志物，其不需要测量胰岛素，可由空腹血糖(FBG)、空腹甘油三酯(TG)、体质量指数(BMI)计算得出，简单易得，方便操作。

2. T2DM与IS联系

T2DM是一种主要以IR为基础、以长期高血糖为特点的慢性代谢性疾病，与中枢神经系统疾病风险增加有关，其可导致神经系统的电生理、结构、神经化学和退行性变化并严重损害神经功能 [2] 。IS是指脑血循环障碍病因导致脑血管堵塞或严重狭窄，使脑血流灌注下降，进而缺血、缺氧导致脑血管供血区脑组织死亡。IS是最常见的卒中类型，约占84.4% [3] 。临床上表现为突发局灶性或弥散性的神经功能缺损，24 h之后往往留有后遗症 [4] 。据报道，IS老年人占比大，年轻人的患病率正在增加 [5] 。有研究表明 [6] ，T2DM患者IS的发病率远高于非DM患者，是非DM患者的2~4倍，并且，T2DM并发IS的预后差、死亡率高，是T2DM患者致残、致死的重要原因，多数患者伴有不同程度的神经系统症状，如偏瘫、四肢麻木、失语症等，不良预后严重影响患者的社会功能及心理情况。此外，T2DM的病程为10年或更长时，发生IS的风险比T2DM病程为5年的患者高2倍，T2DM患者首次发生IS后2年内复发率较非DM患者复发率高 [6] 。

T2DM是IS独立的危险因素，IS是T2DM患者常见的大血管并发症之一，二者相互作用，相互影响 [7] 。随着社会经济的快速发展及人们生活方式的改变，诸多危险因素共同促进T2DM患者IS发生、发展。在T2DM患者中，IS的危险因素包括年龄、性别、种族、遗传、不良生活方式、高血压、高血糖、脂代谢紊乱以及房颤等，其中高血糖、脂代谢紊乱、高血压、不良生活方式是可调控的危险因素 [8] 。因此明确T2DM患者发生IS的危险因素，并找到可以预测T2DM患者发生IS的相关指标十分重要。

3. TyG指数、TyG-BMI指数

3.1. 现状

TyG指数是一种由TG和FBG确定的指标，被证明是T2DM、代谢紊乱、动脉粥样硬化性脑血管疾病(Atherosclerotic Cerebrovascular Disease, ASCVD)的有用预测指标 [9] 。TyG-BMI指数是FBG、TG和BMI的乘积，是一种由TyG指数延伸而来新的评估IR的可靠指标 [10] 。研究表明 [11] ，与单独传统脂质、BMI和TyG指数相比，TyG-BMI指数是更好的IR预测指标。IR是一种代谢紊乱，由受损组织对胰岛素刺激的反应引起，特别是表现为葡萄糖和血脂代谢功能障碍 [12] 。现有研究证实，IR是脑血管疾病(Cerebrovascular Disease, CVD)的危险因素，与多种CVD或其触发因素密切相关，包括高血糖、血脂异常、IS、动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)、颈动脉斑块形成和破裂、颈动脉内膜–中层增厚和冠状动脉疾病 [13] [14] [15] 。并且，IR可导致一般人群和DM患者发生CVD，并预测CVD患者的心脑血管预后 [16] 。

有研究表明 [17] ，TyG指数与高血糖和血脂异常呈正相关，脂毒性和糖毒性都是导致IR发展的因素。TyG指数越高的患者，IR越高，血糖越高 [18] 。此外，对TyG指数的研究多集中在中老年个体，TyG指数在年轻人中存在不确定性 [19] 。研究表明 [20] ，TyG指数发生IS的潜在机制可能是：1) TyG指数能够反映机体葡萄糖代谢、炎症和氧化应激情况，能反映糖基化产物、氧自由基、一氧化氮(NO)代谢及血小板反应性，可导致内皮细胞血管舒张。2) TyG指数升高可增加脂肪组织游离脂肪酸(FFA)水平和FFA向非脂肪组织的通量，增加肝脏中的TG合成和血浆中的释放，这引起高TG血症和随后的代谢综合征。同时，增加循环脂肪酸也可能抑制外周组织中葡萄糖摄取和脂质分解的胰岛素活性，导致IR恶化以及IR和血脂异常之间另一个恶性循环的发展 [21] 。因此，高TG血症被认为是IR状况的良好反映。以上因素表明TyG指数反映了IR水平，可以间接用于预测IS。

TyG-BMI指数发生IS的潜在机制可能与FPG、TG、BMI三个因素与IR的关系有关。有研究表明 [22] ，肥胖与IR之间的强相关性已经确立，肥胖是IR发生、发展的重要因素。近年来，研究发现 [23] ，DM及其慢性并发症的发生发展与导致肥胖相关的免疫炎症反应存在相似性，都与机体长期处于低度慢性炎症状态有关。这种长期低度慢性炎症被认为是IS的危险因素，与肥胖相关的炎症可导致IS发生风险的进行性增加 [24] 。肥胖导致脂肪组织分泌促炎性细胞因子并发生多种免疫细胞浸润，引发脂肪组织炎症并伴随着IR；同时促炎因子会通过激活或抑制各种信号通路导致IR加剧，使T2DM病情不断恶化 [25] 。因此，TyG指数与肥胖指标(BMI)结合后，理论上更具有反映IR的优势。

3.2. TyG指数、TyG-BMI指数与T2DM并发IS潜在机制的关系

目前关于TyG指数、TyG-BMI指数与T2DM患者IS发生、发展的潜在机制尚不明确。因此，主要通过阐明IR与T2DM并发IS潜在机制的关系来侧面反映TyG指数、TyG-BMI指数与T2DM患者IS发生、发展的关系。根据目前研究，T2DM并发IS的可能机制与IR、高血糖、血脂代谢紊乱、高血压、内皮功能障碍、血小板聚集增加、凝血纤溶系统异常有关，同时T2DM也可促进AS，增加IS的风险 [26] 。IR可通过影响T2DM并发IS的机制来增加IS发生、复发风险：1) IR可干扰胰岛素信号传导，增强慢性全身炎症，降低胰岛素敏感性，促进AS起始阶段泡沫细胞的形成 [16] 。IR还可通过促进巨噬细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞的凋亡，引起内皮功能障碍，参与斑块破裂和晚期进展。2) 葡萄糖转运蛋白的表达和活性在多个组织中受到IR的调节，促进葡萄糖在循环中的积累并形成高血糖症 [27] 。IR还可在肝脏增加糖异生，减少糖原的合成，导致明显高血糖。此外，高血糖症可能反过来损害胰岛素敏感性，导致向IR的恶性循环。3) IR可能抑制糖原合成，并直接将葡萄糖转化为脂肪生成途径，导致血脂异常。4) IR在骨骼肌使葡萄糖摄取受损，导致在餐后高血糖和胰岛素水平代偿性增加导致高胰岛素血症 [28] 。5) IR在脂肪组织促进炎症因子的释放导致脂肪组织低度炎症并导致全身性IR。6)IR可影响胰岛素样生长因子-1、胰岛素样生长因子-2、环磷酸鸟苷和NO的代谢，从而在血小板粘附、活化和聚集中起关键作用 [9] [29] ，引起凝血纤溶系统异常。7) IR可影响血压 [30] ：① IR可通过增加肾钠重吸收、激活交感神经系统、改变跨膜离子转运、增加阻力血管等途径使血压升高。② IR可介导血管舒缩物质的合成释放，如抑制内皮素、NO的合成与释放，改变血管阻力。③ IR可能通过Baylis效应(肌源机制)、化学、神经元和代谢机制影响脑血管阻力，导致脑灌注血流动力学受损，这可能导致急性IS期间脑灌注的血流动力学紊乱。总之，IR扩大了T2DM并发IS中可调控危险因素和潜在机制的作用，例如糖尿病，血脂异常和肥胖等，加速AS的进展，最终增加IS风险。

3.3. TyG指数、TyG-BMI指数与IS发生风险

有研究 [31] [32] 表明，TyG指数与一般人群和许多脑卒中患者队列中IS的发病率和死亡率相关。2022年，国外一项meta分析报道了TyG指数与脑卒中之间的相关性 [33] ，这项研究表明，TyG指数升高是IS的独立危险因素，在出血性卒中中无统计学意义；他们还表明，TyG指数与脑卒中事件呈线性相关，仅限于T2DM或急性冠脉综合征患者。此外，Tai等人的研究 [34] 表明，在10年随访中，较高水平的TyG指数与T2DM患者发生主要不良心血管事件的风险增加显著相关。

一项国外的研究表明 [35] ，TyG-BMI指数与一般人群IS之间存在很强相关性，独立于许多常规危险因素，并且这种关系是线性的。同时，研究结果还表明TyG-BMI在改善缺血性中风的风险分层方面具有潜在用途。2022年，中国全科医学发布一项关于TyG指数及其结合肥胖指标与中老年人群新发IS的关系的前瞻性队列研究 [25] ，共纳入9406例中老年T2DM患者，研究的主要终点是IS的发生，10年随访结果示，随着TyG-BMI升高，中老年人新发IS发生风险增高。TyG-BMI指数或可成为预测中老年人新发IS的预测因子，相较于TyG指数预测IS发生风险的能力更强。

3.4. TyG指数、TyG-BMI指数与IS不良预后

国外发表一项全国性的大规模卒中登记中 [36] ，代表IR的较高TyG指数与IS患者卒中复发、全因死亡率和神经系统恶化的风险增加有关。2023年，Jin等 [37] 发表的大型前瞻性研究表明，在12个月随访期间观察到脑卒中复发风险显著增加、全因死亡率与IR显著相关。2022年，国外发表一篇横断面研究 [38] 表明，TyG指数可用作评估2型糖尿病IS患者长期结局的重要风险预测指标，TyG指数水平升高可作为1年随访时复发性IS和全因死亡风险增加的指标，还表明TyG指数高的患者更可能有较高的BMI、TG以及较少的体力活动。Guo等及Nam等 [9] [39] 的研究结果表明，TyG指数与急性IS患者卒中复发、全因死亡率和神经系统恶化的风险增加有关。此外，一项冠心病研究的meta分析 [40] 表明，TyG指数的升高与冠状动脉粥样硬化进展和全因死亡率的升高相关，TyG指数可作为预测心脑血管相关疾病预后的可靠指标。

然而，Yimo Zhou [36] 和Ki-Woong Nam [41] 的研究均报告道，TyG指数是否可以预测功能差或神经功能缺陷的解释有待研究，但TyG指数对预测复发性卒中和死亡率仍很有价值。目前关于TyG指数与IS不良预后关系的临床研究结论并不一致，分析可能原因如下：1) 在每个研究中心测试空腹甘油三酯和葡萄糖水平。因此，不能完全排除来自不同分析系统的测量误差。然而，测试结果将是可比的，因为所有中心的甘油三酯和葡萄糖的测量都是基于国际临床化学和实验室医学联合会(2011)的建议。2) 不能保证IS患者及时采集血液样本。因此，TyG指数将在很大程度上反映压力性高血糖症；此外，FBG和TG水平受到入院前给予的各种干预措施的影响，这些干预措施在研究中可能无法彻底管理。3) 可能是由于国家、研究设计、TyG指数条件、样本量、随访时间、诊断方法和纳入人群(包括年龄、性别、基线标准、种族等)的差异造成的。此外，以前关于IS人群中TyG指数的研究较少，TyG指数可能与其他IR测量标志物不同。4) 不同的中风护理质量或由于心血管危险因素影响的存在都可能导致潜在的偏倚，并且无法避免选择性偏见。5) 目前对于TyG指数界定的阚值尚未确定，各研究基本根据TyG指数水平以四分位数法分组，各研究截点的不同也可能导致研究结论的差异性。

4. 结语

综上所述，TyG指数、TyG-BMI指数可能成为预测T2DM患者IS发生的预测因子，TyG-BMI指数预测IS发生风险的能力较TyG指数更强。目前，关于TyG指数、TyG-BMI指数对IS的临床事件的预测作用尚不明确，尤其在T2DM并发IS患者中相关研究较少，需进行更多实验进一步探讨。但，现有的研究表明TyG指数、TyG-BMI指数促进IS发生、发展并影响其预后，故TyG指数、TyG-BMI指数能够早期识别T2DM患者IS发生可能对防治T2DM患者IS发生、发展及不良预后有重大意义。

NOTES

^*通讯作者。

参考文献