Biochemical Models for Cognition Enhancers

 

PDF Download Buy Article Permissions and Reprints

Abstract

Although the etiology of Alzheimer's disease includes a wide range of dysfunction, the most essential dysfunction is probably in the mesolimbic acetylcholine (ACh) system. Three novel approaches to modulating ACh function were considered, somatostatin, serotonin (5-HT) and modulation of cortical ACh tone through angiotensin II. Concerning somatostatin there is no correlation between the decrease in somatostatin binding sites in brain and cholineacetyl-transferase activity suggesting that modulating somatostatin is not a promising therapeutic approach to Alzheimer's disease. With 5-HT, evidence suggests that 5-HT receptors (in particular 5HT1A) are located on cholinergic projections and behavioral evidence suggests 5-HT modulation of memory function. This area could therefore develop rapidly, particularly in view of the recent discovery of numerous subtypes of 5-HT receptor. Concerning the third approach, recent evidence has shown that angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors can facilitate ACh release and also possess cognition enhancing activity. The possibility was also evoked that drugs such as piracetam might prevent age-related decreases in ACh receptor density. Concerning trophic factors (e. g. glutamate-induced neuronal sprouting) most approaches have induced amnesia but the search for partial glutamate agonists may have potential. Finally, a neuronal transplant approach was considered but was thought to be very difficult in view of the global brain shrinkage associated with aging and Alzheimer's disease.

Zusammenfassung

Obwohl die Ätiologie der Alzheimerschen Erkrankung einen weiten Bereich von Dysfunktionen umfaßt, dürfte die wichtigste Dysfunktion wohl im mesolimbischen Azetylcholinsystem liegen (ACh). Es wurden drei neue Zugänge zur Modulierung der ACh-Funktion in Erwägung gezogen: durch Somatostatin, Serotonin (5-HT) und Modulierung des kortikalen ACh-Tonus mittels Angiotensin II. Was das Somatostatin anbetrifft, so besteht keinerlei Korrelation zwischen der Abnahme der Somatostatin-Bindungsstellen im Gehirn und der Cholinazetyltransferasen-Aktivität, die darauf hinweist, daß die Modulation des Somatostatins nicht ein vielversprechender Versuch sein könnte, die Alzheimersche Erkrankung anzugehen. Hinsichtlich des 5-HT scheinen die vorliegenden Daten darauf hinzuweisen, daß sich 5-HT-Rezeptoren (insbesondere 5HT1A) auf cholinergischen Projektionen befinden, während die vorliegenden Verhaltenshinweise eine 5-HT-Modulation der Gedächtnisfunktion andeuten. Auf diesem Gebiet könnten sich rasche Entwicklungen abzeichnen, zumal in letzter Zeit viele Untertypen des 5HT-Rezeptors entdeckt worden sind. Was den dritten Weg anbetrifft, haben sich in jüngster Zeit Beweise dafür ergeben, daß Angiotensinkonversionsenzymhemmer (ACE) die Freisetzung von ACh begünstigen können und auch eine kognitionsverstärkende Aktivität besitzen. Es ergaben sich auch Hinweise auf die Möglichkeit, daß Präparate wie Piracetam altersbedingte Abnahmen der ACh-Rezeptorendichte verhindern könnten. Was die trophischen Faktoren angeht (z. B. glutamatinduziertes neuronales "Sprossen") so haben die meisten bisher begangenen Wege Amnesie induziert; die Suche nach partiellen Glutamatantagonisten könnte jedoch potentiell Erfolg versprechen. Schließlich wurde auch eine neuronale Transplantation in Erwägung gezogen, aber als sehr schwierig erachtet in Anbetracht der mit dem Alterungsvorgang und der Alzheimerschen Erkrankung einhergehenden allgemeinen Schrumpfung des Gehirns.