Z Gastroenterol 2003; 41 - PP9
DOI: 10.1055/s-0035-1555181

Der Signalweg STAT1/T-bet ist von zentraler Bedeutung für die ConA-induzierte Leberschädigung

J Siebler 1, S Klein 1, M Protschka 1, M Blessing 1, PR Galle 1, MF Neurath 1
  • 1I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universität Mainz

Einleitung: Die intravenöse Gabe des Lectins Concanavalin A (ConA)in Mäuse verursacht eine T-Zell-vermittelte Leberschädigung. Interferonα ist für die Pathogenese dieser Schädigung von zentraler Bedeutung. Die Rolle der Signaltransduktionsproteine im Interferonα-Signalweg sind bislang aber nur unzureichend unteruscht. Wir generierten deshalb STAT1-transgene Mäuse und untersuchten STAT1-defiziente und T-bet-defiziente Mäuse nach Gabe von ConA.

Methodik: Wir generierten STAT1 transgene Mäuse, die das STAT1-Gen unter der Kontrolle des T-Zell-spezifischen hCD2 Promoter/Enhancers expremieren. ConA wurde intravenös in STAT1-transgene, STAT1-defiziente und T-bet-defiziente Mäuse injiziert (25mg/kg). Nach acht Stunden wurde das Ausmass der Leberschädigung durch Bestimmung der Transaminasen sowie mittels Leberhistologie untersucht.

Ergebnisse: Fünf Foundertiere konnten generiert werden. Untersuchungen von Milz, Leber, Lunge und Nieren ergaben keine pathologischen Befunde. CD4+-Zellen Stat1-transgener Mäuse zeigten eine erhöhte STAT1-Synthese und nach Stimulation eine erhöhte Expression STAT1-induzierter Gene wie IRF-1 und IFNα. Nach Applikation von ConA war in den STAT1-transgenen Mäusen im Vergleich zu den Wildtypkontrollen eine deutlich ausgeprägtere Leberschädigung nachweisbar, während STAT1-defiziente Mäuse resistent waren gegenüber ConA. In T-bet defizienten Mäusen war die Schädigung im Vergleich zu den Wildtypkontrolltieren deutlich abgeschwächt, jedoch nicht komplett aufgehoben.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse zeigen, dass der STAT1/T-bet-Signaltransduktionsweg in der Pathogenese der T-Zell-vermittelteten Leberschädigung von zentraler Bedeutung ist. Obwohl T-bet als wesentliches Signaltransduktionsprotein für die TH1-Differenzierung und IFNα-Produktion identifiziert wurde, war in T-bet-defizienten Mäusen die ConA-induzierte Schädigung nicht komplett aufgehoben. Dies lässt auf eine T-bet unabhängige Aktivierung IFNα-induzierter Gene schließen.