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DOI: 10.1055/s-0034-1386022
Untersuchungen zum Zusammenspiel von TGF-β und Ethanol im Rahmen der Apoptose-Induktion bei primären Hepatozyten
Die Leberschädigung durch riskanten, chronischen Alkoholkonsum stellt nach wie vor ein großes, medizinisches Problem dar. Es ist bekannt, dass durch Alkohol geschädigte Lebern eine erhöhte Expressionsrate des pro-fibrogenen Zytokins transforming growth factor (TGF)-β aufweisen. Ziel dieser Studie war es daher, zu untersuchen, inwieweit sich die Effekte von TGF-β und Ethanol gegenseitig beeinflussen.
Primärkulturen von Hepatozyten aus Mauslebern wurden in vitro mit TGF-β oder Ethanol entweder alleine oder in Kombination inkubiert und die Auswirkungen auf die Apoptoseinduktion untersucht (mittels Caspase-3 Aktivitätstests). Während die hier eingesetzten Dosen der Einzelsubstanzen nur wenig bis gar keine Apoptose auslösten, kam es durch die Kombinationsinkubation zu einem deutlichen Anstieg. Diese Beobachtung konnte auch an ex-vivo Kulturen von humanen Leberproben bestätigt werden. Um den zugrundeliegenden Mechanismus dieser Apoptose-Superinduktion zu analysieren, wurden die Expressionslevel von über 40 typischen Apoptose-Regulatoren untersucht. Es zeigte sich jedoch, dass die TGF-β vermittelten Veränderungen dieser Expressionslevel durch Ethanol nicht zusätzlich beeinflusst werden. Auch war die Blockade der Alkoholmetabolisation mittels Inhibitoren von Cyp2e1 oder Alkoholdehydrogenase ohne Auswirkung auf die Apoptoseinduktion. Der Mechanismus beinhaltet also offenbar weder Effekte über giftige Metabolitenbildung noch beeinflusst Ethanol direkt die Expression pro-apoptotischer Gene. Es zeigte sich jedoch, dass die Hemmung der GSK3β einen blockierenden und die Hemmung von Akt einen verstärkenden Effekt auf die Apoptoseinduktion hatte. Offenbar beinhaltet der zugrunde liegende Mechanismus eine Reduktion der Akt-Aktivität, also eines pro-survival pathways.
Somit konnten wir neue Details über die molekularen Mechanismen des Zusammenspiels von TGF-β und Ethanol aufdecken, die insbesondere dann relevant sein dürften, wenn bereits vorgeschädigte Lebern, mit entsprechend erhöhten TGF-β Spiegeln, zusätzlich dem Alkohol ausgesetzt werden.
Alkohol und Folgen
Samstag, 20. September 2014/08:15 – 09:45/Saal Werner Creutzfeldt