Successful Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation in a Patient with SCID due to CD3ε Deficiency: Need for IgG-Substitution 6 Years Later

 

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Abstract

Background: The CD3 co-receptor complex is essential for signal transduction after specific binding of the T-cell receptor (TCR). CD3E encodes the CD3ε chain, one of the protein components (γ-, δ-, ε- and ζ-chain) of the CD3 co-receptor. As previously reported in one family CD3ε deficiency causes SCID.

Patient: We report on a patient with SCID due to CD3ε deficiency treated by HLA-haploidentical stem cell transplantation (SCT) (donor: mother) 15 years ago which resulted in development of normal T- and B-cell immunity. Despite conditioning donor cell engraftment was confined to T cells, while all other blood cell lineages remained of patient origin (split chimerism). In spite of normal functions, T-cell numbers never reached normal levels and naïve CD45⁺RA⁺ T-cells remained low. At 6 years after SCT the patient developed signs of humoral immunodeficiency, requiring regular substitution of IgG.

Results: In a retrospective genetic work up 11 years after SCT, a homozygous splice site mutation in CD3E was identified resulting in the loss of CD3ε protein. The loss of B-cell function as observed in the patient was reflected by a lack of switched memory B cells. To rule out a primary role of CD3ε in B-cell function we studied expression of CD3E in B-cells which was found not to be expressed.

Discussion: The clinical presentation of a secondary loss of specific humoral immunity in this constellation of split chimerism after allogeneic haploidentical SCT is unusual and unexpected in a patient with a primary T-cell defect. A most likely explanation is the gradual loss of T-helper-cell function.

Zusammenfassung

Hintergrund: Der CD3-Korezeptor-Komplex spielt eine wichtige Rolle für die T-Zell-Aktivierung und Signaltransduktion. CD3ε ist eine der Polypeptidketten (γ-, δ-, ε- und ζ-Kette), des CD3-Komplexes. Der Verlust dieser Kette führt zum Bild eines Schweren Kombinierten Immundefekts (SCID). Dies wurde bislang für eine Familie beschrieben.

Patient: Wir berichten in der vorliegenden Arbeit von einer Patientin mit SCID bei CD3ε-Defizienz, die vor 15 Jahren ein haploidentisches Stammzelltransplantat erhielt (Spenderin: Mutter). Trotz Konditionierung etablierten sich nur T-Zellen der Spenderin, alle anderen Zellen ent­stammten der autologen Blutbildung („Split-Chimärismus“). Die Immunfunktion der Patientin war über 6 Jahre nach Stammzelltransplantation (SCT) stabil, was nach Engraftment eines T-Zellsystems zu erwarten war. Danach entwickelte sie eine humorale Immundefizienz, die durch regelmäßige Immunglobulingaben behandelt wurde.

Ergebnisse: Bei einer retrospektiven genetischen Aufarbeitung des Falles 11 Jahre nach SCT wurde eine homozygote Splice-Site-Mutation im CD3E-Gen identifiziert, die zum Verlust der CD3ε-Kette führte. Nach SCT wurde bei der Patientin eine Verminderung von klassengewechselten B-Gedächtniszellen festgestellt. Um auszuschließen, dass die Mutation in CD3E für diese Störung der B-Zellfunktion kausal ist, wurde die CD3E-Expression in B-Zellen untersucht, war jedoch negativ.

Diskussion: Bei einem Patienten mit einem vermeintlich nur das T-Zellsystem betreffenden Gendefekt und Etablierung eines T-Zellsystems vom Spender nach allogener haploidentischer SCT ist ein Defekt der spezifischen humoralen Abwehr eine unerwartete Komplikation. Die wahrscheinlichste Erklärung hierfür ist ein progressiver Funktionsverlust des T-Helferzellkompartimentes.

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