Effect of a Combination of the New Antischistosomal Drug Ro 15-5458 and Praziquantel on Different Strains of Schistosoma mansoni Infected Mice

 

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Summary

The possible additive or synergistic effects of both praziquantel (CAS 55268-74-1) and a new antischistosomal drug, Ro 15-5458 (10-(2-diethylamino)thyl)-9-acridanone(thiazolidin-2-yl-idene)hydrazone, CAS 92928-47-7) were studied in two different strains of Schistosoma mansoni infected mice, namely CD susceptible and SO₄ resistant strains. Assessment of cure was performed using the following parameters: hepatic and intestinal tissue egg load and distribution, oogram changes in the small intestine and histopathological examination of the mice livers. In this study, a combination was used between 1/3 the curative doses of praziquantel and Ro 15-5458. This combination therapy proved to be beneficial as regards the percentage parasite reduction and hepatic worm shift (99.4% and 100%, respectively, in the CD susceptible mouse strains, compared to 84.1% and 34.8% in the SO₄ resistant strains). Treatment with subcurative doses of praziquantel and Ro 15-5458 resulted in 78.6% intestinal dead ova and 21.4% mature ones. This score shifted to 98.6% and 1.4% dead and mature ova, respectively, in the SO₄ resistant strains. Again the range of liver granulomata in the CD susceptible and SO₄ resistant strains receiving subcurative doses of both drugs was 4-6 and 2-5, respectively, in five successive low power fields, while in the infected untreated control mice, this range reached 8-11 and 5-9, respectively. Histopathological sections of the liver revealed a small fibrocellular granuloma with few inflammatory cells and excess fibrous collagen tissue deposition in animals undergoing the combination therapy. This contrasts with the large fibrocellular granulomata seen in the infected untreated control mice.

These results may be of value in endemic areas of schistosomiasis, due to the unexpected emergence of drug resistance against the currently used antischistosomal drug, praziquantel in these areas.

Zusammenfassung

Wirkung einer Kombination der neuen antischistosomalen Substanz Ro 15-5458 und Praziquantel auf verschiedene Stämme von Schistosoma mansoni-infizierten Mäusen

Der mögliche additive oder synergistische Effekt von Praziquantel (CAS 55268-74-1) und der neuen antischistosomalen Substanz Ro 15-5458 (10-(2-Diethylaminoethyl)-9-acridanon (thiazolidin-2-yliden)hydrazon, CAS 092928-47-7) wurde an zwei verschiedenen Stämmen von Schistosoma mansoni-infizierten Mäusen, CD-empfindlichen und SO₄-resistenten, untersucht. Für die Abschätzung der Heilung galten folgende Kriterien: Anzahl und Verteilung von Ova/g in Leber- und Darmgewebe, Veränderungen des Oograms im Dünndarm und die histopatho-logische Untersuchung der Mäuseleber. Für diese Untersuchung wurde eine Kombination von 1/3 der kurativen Dosis beider Substanzen Praziquantel und Ro 15-5458 verabreicht. Diese Kombinationstherapie erwies sich als vorteilhaft in bezug auf die prozentuale Parasitenverminderung und die Leberwurmverschiebung (99,4% bzw. 100% bei den CD-empfindlichen Mäusestämmen im Vergleich zu 84,1% bzw. 34,8% bei den SO₄-resistenten Stämmen). Die Behandlung mit diesen subkurativen (schwachen) Dosen von Praziquantel und Ro 15-5458 ergab 78,6% abgestorbene und 21,4% vollentwickelte Ova. Dieses Ergebnis änderte sich zu 98,6% abgestorbene und 1,4% vollentwickelte Ova im Falle der SO₄-resistenten Stämmen. Die Anzahl der Lebergranulomata bei den CD-empfindlichen und den SO₄-resistenten Stämmen, die die subkurative Dosis beider Substanzen erhielten, war 4-6 bzw. 2-5 in fünf aufeinanderfolgenden niedrigen Vergrößerungsbereichen, während bei den infizierten, unbehandelten Kontrollmäusen 8−11 bzw. 5−9 erreicht wurden. Histopathologische Schnitte der Leber zeigten ein kleines faserartiges, zellhaltiges Granulom mit wenigen Entzündungszellen und einem Exzess an faserartiger Collagengewebeablagerung bei den Tieren, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden. Im Gegensatz dazu zeigte sich ein großes faserartiges, zellhaltiges Granulom bei den infizierten, unbehandelten Kontrollmäusen.

Diese Ergebnisse könnten in endemischen Schistosomiasis-Regionen wegen der dort auftretenden Arzneimittelresistenz gegen Praziquantel wertvoll sein.