Muscarinic Properties of Compounds Related to Arecaidine Propargyl Ester

 

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Summary

A series of new analogues of the arecaidine propargyl ester (CAS 35516-99-5, APE, 1a) with alcohols consisting of 4 or 5 carbon atoms were investigated at muscarinic receptor subtypes. The muscarinic activity of the quaternary and tertiary salts of the APE-related compounds were assayed on the isolated guinea-pig ileum (M₃ receptor subtype) and guinea-pig left atria (M₂ receptor subtype) as well as on rabbit isolated vas deferens (M₁ receptor subtype). The structural variations made in the APE molecule, replacing the triple bond in the ester side chain with structures such as double bond, an allene moiety, a single bond, a cyclopropyl group or two triple bonds should alter the selectivity and potency in favour of the M₂ subtype. Enhanced, though modest, selectivity for M₂ receptors was achieved with the 2-butynyl ester 2a. The other structural variations resulted in a loss of potency, but not necessarily of efficacy.

Zusammenfassung

Muskarinische Eigenschaften von Arecaidinpropargylester-Analogen

Analoge des Arecaidinpropargylesters (CAS 35516-99-5, APE, la) mit verlängerter Seitenkante (C4-C5) wurden als tertiäre und quartäre Salze an Muskarinrezeptor-Subtypen des isolierten Ileum (M₃) und Atrium (M₂) des Meerschweinchens und am Vas deferens des Kaninchens (M₁) pharmakologisch untersucht. Von Interesse war der Einfluß der Strukturvariationen in der Esterseitenkette von APE, wie der Einsatz der Dreifachbindung durch eine Doppelbindung, durch eine gesättigte aliphatische Kette, eine Allengruppierung, eine Cyclopropyl-gruppe oder zwei Dreifachbindungen im Hinblick auf erhöhte Wirkstärke und verbesserte funktionelle Selektivität insbesondere am M₂-Rezeptor. Bei dem 2-Butynylester 2a war die Selektivität vom M₂-Rezeptor leicht erhöht. Alle anderen Strukturvariationen der Esterseitenkette des APE führten zu einem Verlust an Wirkstärke, aber nicht zwingend an Wirksamkeit.