Das Hepatitis B Virus verhindert die Aktivierung spezifischer interferonsensitiver Gene nach Interferon alpha Behandlung von chimären uPA/SCID Mäusen

Hintergrund: Interaktionen zwischen dem Hepatitis B Virus (HBV) und dem Interferonsystem des Wirtes sind noch immer unzureichend untersucht.

Ziel: Diese Studie sollte Schritte des HBV Replikationszyklus die direkt durch eine Interferon (IFN)-alpha-Behandlung in vivo gehemmt werden, aufzeigen. Darüber hinaus sollte untersucht werden, ob das Virus die Aktivierung antiviraler Abwehrmechanismen in HBV infizierten primären humanen Hepatozyten in vivo hemmen kann.

Methoden: Nach Repopulation der Leber von uPA/SCID Mäusen mit humanen Hepatozyten und der Etablierung einer chronischen HBV Infektion, wurden sowohl naive, als auch HBV-infizierte Mäuse täglich mit humanem IFN alpha behandelt. Serologische und intrahepatische Änderungen der Virämie wurden mittels real time PCR untersucht. Die Induktion interferonsensitiver Gene (ISGs) wurde mit human-spezifischen, nicht mit Maustranskripten kreuz-reagierenden Primern mittels RT-PCR sowie auch durch Immunohistochemie untersucht.

Ergebnisse: Eine signifikante Reduktion der HBV-DNA-Titer (Median 0.75log), der intrahepatischen Virionenproduktion (4-fache Reduktion rcDNA/cccDNA) und der pgRNA (Δ3 fach) wurde in chimären Mäusen 8 Stunden nach der letzten IFN-alpha-Gabe gemessen, wobei die virale Suppression 24 Stunden nach IFN-alpha-Gabe wieder aufgehoben war. Die cccDNA-Spiegel blieben vergleichbar zu der unbehandelten Kontrollgruppe. Die IFN-alpha-Behandlung führte zu einer signifikanten Induktion der mRNA Spiegel verschiedener humanen ISGs (wie OAS, MXA und MyD88). In HBV infizierten Mäusen wurde die Steigerung der Expression nach IFN-alpha-Behandlung jedoch signifikant gehemmt. Bemerkenswerterweise war die HBV-Infektion jedoch nicht in der Lage die Aktivierung von Genen der MHC Klasse I durch IFN zu hemmen, sodass eine gesteigerte Antigenpräsentation möglicherweise eine wichtige Rolle im Rahmen einer IFN-Therapie spielen könnte.

Zusammenfassung: Diese Daten erbringen erstmals den direkten Nachweis, dass HBV spezifische Mechanismen entwickelt hat, um der Aktivierung des angeborenen Immunsystems in chronisch HBV-infizierten, humanen Hepatozyten entgegenzuwirken. Diese Interferenzen mit den Abwehrmechanismen des Wirtes könnten sich jedoch möglicherweise auf spezifische Signalwege des IFN-Systems beschränken.