Preclinical Pharmacology of Desloratadine, a Selective and Nonsedating Histamine H₁ Receptor Antagonist

 

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Summary

Desloratadine (descarboethoxyloratadine, CAS 100643-71-8) is an active metabolite of loratadine (CAS 79794-75-5) that exhibits qualitatively similar pharmacodynamic activity with a relative oral potency in animals 2.5-4 times greater than loratadine. Its antihistaminic effect lasts 24 h. Desloratadine was shown to be a selective H₁ antagonist with more potent antihistaminic activity in vitro than either loratadine or terfenadine (CAS 50679-08-8), as indicated by its displacement of ³H-mepyramine from H₁ receptors in rat brain, guinea pig brain, and guinea pig lung, and by its antagonism of histamine-induced contractions of guinea pig ileum. Antihistaminic activity and anitallergic effects also were observed in vivo. After oral administration, desloratadine was 2.5 to 4 times more potent than loratadine in protecting against histamine-induced lethality in the guinea pig and paw edema in the mouse; after topical administration, it was almost 10 times more potent in antagonizing histamine-induced increases in nasal microvascular permeability in the guinea pig. Histamine-induced changes in pulmonary resistance and compliance were also prevented by oral administration of desloratadine and loratadine in the monkey. An oral antiallergic effect was demonstrated by important reductions of acute bronchospasm in the allergic monkey and potent inhibition of allergic cough in the guinea pig. These preclinical studies provide evidence that desloratadine is an antihistaminic agent with a greater potency than loratadine and, together with results from numerous published studies, suggest an antiallergic effect of desloratadine.

Zusammenfassung

Präklinische Pharmakologie von Desloratadin, einem selektiven und nichtsedierenden Histamin H₁-Rezeptorantagonisten /1. Mitteilung: Rezeptorselektivität, antihistaminische Aktivität und antiallergische Wirkungen

Desloratadin (Descarboethoxyloratadin, CAS 100643-71-8) ist ein aktiver Metabolit, der qualitativ ähnliche pharmakodynamische Aktivität mit einer 2,5 bis 4mal größeren oralen Wirkungsstärke bei Tieren als Loratadin (CAS 79794-75-5) besitzt. Die antihistaminische Wirkung hält 24 h an. Es wurde gezeigt, daß Desloratadin ein selektiver H₁-Antagonist ist, der in vitro stärkere antihistaminische Aktivität als Loratadin und Terfenadin (CAS 50679-08-8) aufweist, was durch seine Verdrängung von ³H-Mepyramin von den H₁-Rezeptoren im Rattengehirn, Meerschweinchengehirn und in der Meerschweinchenlunge und durch seinen Antagonismus der Histamin-induzierten Kontraktion des Meerschweinchenileums nachgwiesen wurde. Die antihistaminische Aktivität und antiallergische Wirkung wurden auch in vivo beobachtet. Nach oraler Einnahme war Desloratadin 2,5 bis 4mal stärker wirksam als Loratadin bei der Vermeidung von Histamin-induziertem Tod beim Meerschweinchen sowie dem Pfotenödem bei der Maus. Nach lokaler Applikation zeigte Desloratadin einen fast l0mal größeren Antagonismus der Histamin-induzierten vergrößerten nasalen mikrovaskulären Permeabilität beim Meerschweinchen. Histamin-induzierte Änderungen beim pulmonalen Widerstand und der Compliance wurden beim Affen durch orale Einnahme von Desloratadin und Loratadin verhindert. Eine orale antiallergische Wirkung wurde durch bedeutende Reduktionen von akuten Bronchospasmen bei allergischen Affen nachgewiesen sowie durch starke Hemmung des allergischen Hustens beim Meerschweinchen. Diese präklinischen Studien weisen nach, daß Desloratadin ein antihistaminischer Wirkstoff mit einer größeren Wirkungsstärke als Loratadin ist; zusammen mit den Ergebnissen von zahlreichen veröffentlichten Studien kann man daraus schließen, daß Desloratadin antiallergische Wirkung besitzt.