Elsevier

Médecine Nucléaire

Volume 34, Issue 10, October 2010, Pages 571-582
Médecine Nucléaire

Mise au point
Analogues et dosages d’insuline : le cas général et le cas particulier de la glargineAnalogues and insulin assays: In the main and glargine special case

https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2010.07.014Get rights and content

Résumé

Depuis 1996, ont été commercialisées de nouvelles formes d’insuline ayant une séquence peptidique modifiée avec des propriétés pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques différentes. Des molécules ayant une activité pharmacodynamique conservée et un profil pharmacocinétique modifié ont été sélectionnées. Les analogues rapides (lispro, asparte et glulisine) ont une pharmacocinétique accélérée pour couvrir les besoins insuliniques au moment des repas. Les analogues lents (glargine et détémir) présentent un profil pharmacocinétique sans pic couvrant les besoins basaux en insuline tout au long du nycthémère. Ces molécules sont plus ou moins reconnues par les différents immunodosages de l’insuline humaine pouvant conduire à une interprétation erronée du résultat du dosage. La connaissance de la réactivité croisée des immunodosages de l’insuline humaine avec les analogues doit permettre d’interpréter des résultats d’insulinémie lorsque le prélèvement provient d’un patient traité par ces molécules. Le développement de techniques analytiques plus spécifiques pour quantifier séparément les concentrations de l’insuline endogène, des analogues rapides ou lents et des métabolites est d’une grande importance afin de : (1) permettre une meilleure compréhension de la variabilité des analogues lents ; (2) réaliser des études de cinétique des analogues ; (3) détecter les analogues en toxicologie et (4) évaluer la toxicité in vivo de la glargine intacte ou de ses métabolites : les inquiétudes récentes concernant la sécurité d’utilisation de la glargine en clinique ont souligné le manque de données sur les métabolites de cette molécule (proportion de métabolites et bioactivité de ces molécules). Cet objectif pourrait être atteint à l’aide d’immunodosages spécifiques et/ou d’analyses en spectrométrie de masse.

Abstract

Since 1996, genetic engineering has allowed modifications of insulin yielding to multiple modified insulins with different pharmacokinetic and/or pharmacodynamic properties. Molecules with maintained pharmacodynamic and modified pharmacokinetic profiles have been selected. Currently available rapid-acting analogues (lispro, aspart and glulisine) achieve plasma peak concentrations about twice as high and within approximately half the time compared with regular human insulin thus closely mimicking the physiological insulin response to a meal. Long-acting analogues (glargine and detemir) ensure the steady supplement of basal insulin plasma levels, with a plateau type of profile. Main analytical pitfalls of commercially human insulin immunoassays include crossreactivity with analogues and their metabolites. These crossreactivities are of great concern for interpreting insulin levels in patients treated with analogues. The development of more specific analytical methods to quantify separately the concentrations of endogenous insulin, rapid-acting and long-acting analogues and metabolites would be of utmost importance: (1) to further understand long-acting analogue variability in terms of efficiency; (2) to perform analogue kinetic studies; (3) to measure analogues in routine toxicology (forensic medicine) and (4) to assess intact glargine or glargine metabolite in vivo toxicity: recent debates about glargine safety have highlighted the lack of data about metabolite status (proportion of metabolized glargine and bioactivity of its metabolite). This goal could be achieved by specific immunoassay development or/and mass spectrometry analysis.

Introduction

Les études Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT) [1] et United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) [2] ont confirmé le lien entre mauvais contrôle glycémique et survenue de complications du diabète de type 1 et de type 2, respectivement [3]. L’insulinothérapie idéale permettrait d’obtenir une normoglycémie identique à celle qui est assurée par la sécrétion endogène d’insuline chez le sujet sain. Cette sécrétion est composée d’une composante basale et d’une composante prandiale [4]. L’insuline basale idéale présenterait donc un profil plat (absence de pic) sans nécessité de multiplier les injections [3], [5]. L’insuline prandiale se décompose en deux phases : la première phase est caractérisée par une sécrétion importante sous forme d’un pic et la seconde phase est plus prolongée dans la circulation portale [4]. La préparation pharmaceutique permettant de couvrir les besoins insuliniques liés à la prise alimentaire devrait avoir un début d’action ultra-rapide afin de réduire la glycémie postprandiale et une élimination rapide de façon à éviter les hypoglycémies entre les repas [3]. Une insulinothérapie optimale devrait avant tout être reproductible d’un jour à l’autre chez le même patient.

Section snippets

Insulines « standards »

La forme circulante (et biologiquement active) de l’insuline est un monomère constitué de deux chaînes, une chaîne A de 21 acides aminés et une chaîne B de 30 acides aminés (chez l’homme), liées par deux ponts disulfure. Cette forme monomère n’existe qu’à faible concentration. À plus forte concentration, en solution aqueuse, à un pH compris entre 2 et 8, elle a tendance à s’agréger en dimères stables et, en présence de zinc, en hexamères. Ces hexamères ont une structure presque sphérique avec

Analogues de l’insuline

Les principales modifications chimiques apportées à l’insuline de séquence humaine pour en faire des analogues sont des mutations dans sa séquence par la technique de l’ADN recombinant et des hémisynthèses chimiques, par exemple la greffe de groupements chimiques sur les acides aminés. La Fig. 1 représente la structure primaire des analogues de l’insuline commercialisés en France.

Dosage d’insuline et analogues de l’insuline

Il existe trois types principaux de dosage de l’insuline : les bio-essais, les immunodosages et les méthodes chromatographiques. Les bio-essais ne sont plus utilisés ; ils étaient employés pour la standardisation des préparations pharmaceutiques et pour la production de standards.

Conclusion et perspectives

Les analogues de l’insuline sont plus ou moins reconnus par les différents immunodosages de l’insuline humaine pouvant conduire à une interprétation erronée du résultat du dosage. La connaissance de la réactivité croisée des immunodosages de l’insuline humaine avec les analogues doit donc être connue du biologiste et à disposition du clinicien pour lui permettre d’interpréter des résultats d’insulinémie lorsque le prélèvement provient d’un patient traité par ces molécules.

En outre, le

Conflit d’intérêt

L’auteur Arnaud Agin n’a aucun conflit d’intérêt à déclarer.

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