Introductie

Hoewel het testen op prostaatspecifiek antigeen (PSA) heeft geleid tot eerdere detectie van prostaatcarcinoom, blijkt uit de Nederlandse PROZIB-database (Prostaatkanker Zorg In Beeld) dat nog steeds 15,8 % van de patiënten zich al ten tijde van de diagnose prostaatcarcinoom presenteren met ossaal gemetastaseerde ziekte. De standaardbehandeling voor gemetastaseerde ziekte was tot voor kort systemische behandeling met androgeendeprivatietherapie (ADT), een behandeling die tegenwoordig bij patiënten vaak initieel wordt gecombineerd met docetaxel of abiraterone [1,2,3]. De behandeling van de primaire prostaattumor was geen standaardpraktijk bij patiënten met primair gemetastaseerde ziekte. Behandeling van de primaire prostaattumor werd alleen ingezet ter palliatie van lokale problemen.

In 2004 werd de eerste gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) naar de lokale behandeling van de prostaat bij patiënten met primair gemetastaseerd prostaatcarcinoom (mPCa) in Nederland geïnitieerd. De hypothese dat lokale behandeling van invloed zou kunnen zijn op de overleving was mede gebaseerd op de resultaten van de Bolla-studies, en de EORTC/SWOG-studies naar de overlevingswinst van een cytoreductieve nefrectomie [4]. Nadien heeft ook de Britse STAMPEDE-trial een arm geïncludeerd waarin gekeken werd naar het effect van lokale behandeling met radiotherapie [5]. De resultaten van deze RCT’s hebben geleid tot nieuwe belangrijke inzichten, die wij graag in dit artikel met u delen.

Retrospectieve studies

In de loop der jaren zijn er meerdere retrospectieve, grotendeels cohortstudies naar het effect van lokale therapie in de gemetastaseerde setting gepubliceerd met patiënten met een verschillende uitgebreidheid van mPCa. In die onderzoeken bestond de primaire behandeling uit brachytherapie, radiotherapie of radicale prostatectomie. Een voorbeeld hiervan is het rapport dat Leyh-Bannurah et al. publiceerden [6]. Zij voerden een voor propensity score gematchte analyse uit op 13.692 patiënten met primair gemetastaseerd prostaatcarcinoom uit de SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) databank, een Amerikaanse databank waarin patiënten met verschillende vormen van kanker gevolgd en geregistreerd worden. Van de 13.692 patiënten ondergingen 313 patiënten een radicale prostatectomie (RP) en 161 kregen brachytherapie op de prostaat. De onderzoekers stelden vast dat toevoeging van zowel een prostatectomie als brachytherapie aan ADT leidde tot lagere percentages kankerspecifieke mortaliteit (CSS) dan wanneer er geen lokale behandeling werd gegeven (65 % voor RP en 52 % voor RT). Andere rapportages lieten vergelijkbare uitkomsten zien [7,8,9,10,11].

In deze retrospectieve onderzoeken is echter, ondanks zorgvuldige statistische modellering, een algemeen aanwezige selectiebias in het voordeel van gezondere patiënten met een lagere tumorlast waarschijnlijk, vooral omdat lokaal behandelde patiënten in deze rapportages een zeer klein percentage van het gehele cohort vormen.

Gegevens van verschillende onderzoeken suggereerden dat patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom het meeste voordeel ondervinden van lokale behandeling naarmate de tumoreigenschappen gunstiger zijn. Löppenberg et al. gebruikten gegevens van de Amerikaanse National Cancer DataBase en includeerden 15.501 patiënten met M1a‑c mPCa [9]. Van hen ondergingen 1.470 patiënten lokale behandeling (brachytherapie, EBRT of RP). De onderzoekers gebruikten voorspellende factoren van een multivariabele Cox-regressieanalyse om het totale mortaliteitsrisico te voorspellen. Zij constateerden dat het gunstige effect van lokale behandeling op de mortaliteit progressief afnam, naarmate het voorspelde totale mortaliteitsrisico toenam en concludeerden dat patiënten met een betrekkelijk lage tumorlast en een goede algehele gezondheidsstatus het meeste voordeel leken te hebben.

Pompe et al. publiceerden onlangs een update van de gegevens van de SEER-databank [12]. Deze update gaf meer inzicht in de invloed van M1-substadia en de PSA-spiegels op baseline, op het effect van lokale behandeling bij mPCa. Zij voerden multivariabele regressieanalysen uit met concurrerende risico’s na 1:2-matching van de propensity score en vonden een significant voordeel voor lokale behandeling bij M1a-patiënten. Bij M1b-patiënten werd het overlevingsvoordeel gemoduleerd door hun baseline-PSA, waarna bleek dat bij deze patiënten lokale behandeling niet leidde tot een verbetering van kankerspecifieke overleving als hun baseline-PSA > 60 ng/ml was. Bij patiënten met M1c-ziekte leidde lokale behandeling niet tot kankerspecifiek overlevingsvoordeel, ongeacht de PSA-waarde op baseline.

Hoewel een groot aantal recente retrospectieve onderzoeken duiden op een gunstig effect van lokale behandeling bij patiënten met een lage metastaselast, werd dit niet in alle onderzoeken vastgesteld. Steuber et al. rapporteerden in een prospectief patiënt-controleonderzoek met 83 patiënten dat degenen met laagvolume botmetastasen en gunstige kenmerken op baseline die RP ondergingen geen significant betere totale overleving hadden dan patiënten die de beste systemische behandeling (p = 0,3) kregen[13]. In dit onderzoek was echter maar een klein aantal patiënten geïncludeerd en het betreft chirurgische en geen radiotherapeutische behandeling.

Om meer duidelijkheid te scheppen, was er veel behoefte aan niveau 1‑bewijs uit RCT’s.

Gerandomiseerde studies – HORRAD

Recentelijk zijn de resultaten van de Nederlandse HORRAD-studie gepubliceerd [4]. Tussen 2004 en 2014 zijn in totaal 432 patiënten geïncludeerd in 28 Nederlandse centra. De inclusiecriteria waren een histologisch bewezen adenocarcinoom van de prostaat, een PSA van meer dan 20 ng/ml en ossale metastasen op een botscan. Patiënten werden gerandomiseerd tussen ADT met externe radiotherapie op de prostaat (radiotherapiegroep) of alleen ADT (controlegroep). Het primaire eindpunt was de totale overleving. Het mediane PSA was 142 ng/ml en 67 % van de patiënten had meer dan vijf ossale metastasen (tab. 1). De mediane follow-up bedroeg 47 maanden. De mediane totale overleving bedroeg 45 maanden (95 %-BI = 40,4–49,6) in de groep die was behandeld met radiotherapie en 43 maanden (95 %-BI = 32,6–53,4) in de controlegroep (p = 0,4). Er werd geen significant verschil gevonden in de totale overleving (HR = 0,90; 95 %-BI = 0,70–1,14; p = 0,4). De mediane tijd tot PSA-progressie in de groep met radiotherapie was 15 maanden (95 %-BI = 11,8–18,2) tegenover 12 maanden (95 %-BI = 10,6–13,4) in de controlegroep. De ruwe hazardratio (0,78; 95 %-BI = 0,63–0,97) van de tijd tot PSA-progressie was wel statistisch significant (p = 0,02) in het voordeel van de groep die radiotherapie kreeg. Er is gekeken naar het verschil in uitkomsten bij patiënten in verschillende subgroepen. Helaas zijn de patiënten van deze populatie niet te classificeren volgens de CHAARTED-criteria, omdat het aantal metastasen gescoord werd in drie categorieën (<5, 5–15 en >15) en we niet geïnformeerd zijn over de aanwezigheid van viscerale metastasen, omdat disseminatieonderzoek enkel bestond uit de op dat moment gebruikelijke botscan. In een exploratieve subgroepanalyse van patiënten met minder dan vijf botmetastasen werd wel een trend naar overlevingsvoordeel gezien met vergelijkbare HR’s als in de STAMPEDE-trial (HR = 0,68 (0,42–1,10) bij <5 metastasen en HR = 1,06 (0,80–1,39) bij >5 metastasen). Dit verschil is echter niet statistisch significant, waarschijnlijk door het relatief kleine aantal patiënten.

Tabel 1 Baselinekarakteristieken van de HORRAD- en STAMPEDE-studie
Full size table

Bij deze patiënten in een palliatieve setting is de kwaliteit van leven uiteraard van groot belang. Alle patiënten hebben kwaliteit-van-levenvragenlijsten ingevuld voor de start van de behandeling en na 3, 6, 12 en 24 maanden. Hieruit blijkt dat er sprake is van passagère mictieklachten bij de patiënten die aanvullend radiotherapie gekregen hebben. Na 6 maanden waren de scores op dit vlak weer terug naar de uitgangssituatie. Wel rapporteerden zij meer darmproblemen, waarbij er ook na 24 maanden nog een verschil was in vergelijking tot de controlegroep. De algehele kwaliteit van leven wordt niet nadelig beïnvloed door bestraling. Uitgebreidere gegevens over de kwaliteit-van-levenanalyses worden binnenkort voor publicatie aangeboden.

Het is belangrijk ons te realiseren dat er in dit cohort sprake is van een grote tumorlast met een hoog mediaan PSA-gehalte, en van patiënten met uitgebreid ossaal gemetastaseerde ziekte. De conclusie op basis van deze trial moet dan ook zijn dat bij ongeselecteerde patiënten met primair ossaal gemetastaseerd prostaatcarcinoom lokale behandeling van de prostaat niet leidt tot een betere overleving.

Gerandomiseerde studies – STAMPEDE

Aan de prospectieve, multi-arm gerandomiseerde Britse STAMPEDE-studie is in 2013 arm H geïnitieerd, waarbij lokale radiotherapie op de prostaat toegevoegd werd aan ADT bij patiënten met de novo gemetastaseerde ziekte [5]. Er werden 2.061 patiënten gerandomiseerd tussen standaardzorg (levenslang ADT, waarbij vanaf december 2015 ook upfront docetaxel toegevoegd mocht worden) en standaardzorg in combinatie met lokale radiotherapie. Het mediane PSA-gehalte in deze studiepopulatie was 97 ng/ml en 52 % van de patiënten had een hoge metastaselast volgens de CHAARTED-criteria (≥ 4 ossale metastasen waarvan minimaal 1 buiten het axiale skelet of bekken, of viscerale metastasen), 40 % van de patiënten had een lage metastaselast (tab. 1). Na een mediane follow-up van 37 maanden was de totale overleving in de gehele groep niet statistisch significant verschillend (HR = 0,92; 95 %-BI = 0,80–1,06; p = 0,226).

De onderzoekers definieerden vooraf een subgroep voor een analyse die was gebaseerd op de tot dan toe bekende retrospectieve uitkomsten. De resultaten van deze analyse suggereerden dat er een voordeel zou zijn voor patiënten met een lage metastaselast. Omdat deze subgroep van tevoren gedefinieerd was en het aantal subgroepanalyses sterk beperkt is, zijn de resultaten betekenisvol. Het vooraf definiëren van een subgroep voorkomt namelijk dat er door een statisticus gezocht wordt tot er een statistisch significant verschil gevonden wordt.

Deze subgroepanalyse toonde dat bij bestraalde patiënten met een lage metastaselast (n = 819) een statistisch significante verbetering van de driejaarsoverleving was van 73 % naar 81 % (HR = 0,68; 95 %-BI = 0,52–0,9; p = 0,007). Dit verschil werd niet gezien bij patiënten met een hoge metastaselast (54 % vs. 53 %; HR = 1,07; 95 %-BI = 0,9–1,28; p = 0,42).

Meta analyse – STAMPEDE EN HORRAD

De resultaten van beide eerder genoemde RCT’s zijn samengevoegd in een meta-analyse [14]. Hierbij werden analyses gedaan met de individuele patiëntendata van in totaal 2.126 patiënten. De gecombineerde resultaten van deze studies lieten ook geen verbetering zien met radiotherapie op de algehele overleving (HR = 0,92; 95 %-BI = 0,81–1,04; p = 0,195), wel in biochemische progressie (HR = 0,74; 95 %-BI = 0,67–0,82; p = 0,94 ∙ 10−8). Het effect van radiotherapie op de prostaat varieerde met de metastaselast. Er werd een significante verbetering in de driejaarsoverleving gevonden van 7 % in de subgroep van mannen met minder dan vijf ossale metastasen (HR = 0,73; 95 %-BI = 0,58–0,92; p = 0,0071).

Beschouwing

Er zijn wereldwijd nog meer studies uitgevoerd waarin patiënten geïncludeerd worden ter beantwoording van de vraag wat het effect van lokale therapie is in de gemetastaseerde setting, dan in dit artikel zijn beschreven. Wat interessant zal zijn, is of lokale behandeling met radicale prostatectomie tot dezelfde resultaten zal leiden als lokale behandeling met radiotherapie. Aangezien het werkingsmechanisme achter het effect van lokale radiotherapie nog niet opgehelderd is, en het goed zou kunnen dat de immuunrespons die radiotherapie teweegbrengt van invloed is op de mate van effect, is het de vraag of we dezelfde resultaten zullen zien na lokale behandeling middels radicale prostatectomie. Daarnaast wordt in meerdere studies bekeken wat het effect zal zijn van de behandeling van de oligometastasen zelf, naast behandeling van de primaire tumor.

Tegenwoordig berust het disseminatieonderzoek van patiënten met PCa steeds meer op nieuwe beeldvormende modaliteiten, zoals prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA) positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT) scans. Het is een feit dat door de toepassing van deze moderne beeldvormende technieken metastasen en dus ook oligometastasen steeds eerder en vaker zullen worden gedetecteerd, zoals ook besproken in het artikel van Oprea-Lager en Comans [15]. Verdere discussie is noodzakelijk over de vraag hoe de bevindingen bij deze nieuwe beeldvormende modaliteiten zich verhouden tot de tot nu toe gepubliceerde RCT’s, waarbij stadiumbepaling plaatsvond aan de hand van botscintigrafie en conventionele CT-scans.

Leyten et al. publiceerden een mooi en volledig overzicht over de beschikbare aanvullende systemische behandelingen bij gemetastaseerd prostaatcarcinoom [16]. In de groep patiënten met een hoge metastaselast ten tijde van de diagnose geeft abiraterone plus prednison als toevoeging aan ADT een vergelijkbare overlevingswinst met zes kuren docetaxel naast ADT. Gezien de kortere behandelduur met dientengevolge ook minder bijwerkingen en de aanzienlijk lagere kosten, is het advies deze patiënten initieel te behandelen met docetaxel naast ADT.

Alles overwegende kunnen we concluderen dat het advies moet zijn om patiënten met een primair ossaal gemetastaseerd prostaatcarcinoom met een lage metastaselast primair lokaal te behandelen met radiotherapie op de prostaat naast ADT en bij patiënten met een hoge metastaselast zes kuren docetaxel toe te voegen aan behandeling met ADT.

Conclusie

Afgaand op de nu beschikbare literatuur, dient lokale radiotherapie van de prostaat naast ADT bij patiënten met primair gemetastaseerd prostaatcarcinoom met een lage metastaselast (volgens de CHAARTED-criteria) geadviseerd te worden. Dit advies is ook opgenomen in de meest recente EAU Guideline voor prostaatcarcinoom.