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Aberrierender reparativer Gewebeumbau

Histo- und Molekularpathologie

Aberrant reparative tissue remodeling

Histopathology and molecular pathology

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Zusammenfassung

Nicht nur die tumoröse Infiltration kann zu einer Zerstörung parenchymatöser Organe führen, sondern auch die aberrierende Proliferation und Matrixproduktion mesenchymaler Zellen und Gefäße im Rahmen eines dysregulierten Reparationsversuchs. Diese Fibrogenese ist das Ergebnis einer komplexen Pathogenese, welche sich im Tiermodell, aber auch in situ in Hinblick auf die Gewinnung neuer Biomarker untersuchen lässt. Der vorliegende Beitrag folgt v. a. dem zweiten Ansatz und fasst molekularpathologische Befunde bei verschiedenen Modellerkrankungen für den aberrierenden reparativen Gewebeumbau zusammen. Zu den Modellerkrankungen gehören die plexiforme Vaskulopathie bei pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH), die Quilty-Läsion bei Herztransplantation, die Bronchiolitis obliterans (BO), der inflammatorische Luftwegeumbau und die Epstein-Barr-Virus(EBV)-induzierte glattmuskuläre Proliferation (PTSMT).

Durch das Instrument der In-situ-Molekularpathologie konnten wir eine vermutete Beteiligung myofibroblastärer Zellen am Gefäßumbau der Lunge bei PAH widerlegen. Wir konnten auch erstmals eine umfassende molekulare Charakterisierung des Gefäßumbaus vornehmen und nachweisen, dass die plexiformen Vaskulopathie ein komplex reguliertes Epiphänomen der pulmonalvaskulären Druckbelastung darstellt. Unser methodischer Ansatz hat uns ebenfalls erlaubt, erstmals die miRNA-Expression bei PAH kompartimentenspezifisch zu beschreiben und Rückschlüsse auf die gestörten übergeordneten Regulationsmechanismen zu ziehen. Gleichsam konnten wir erstmalig den chimären Charakter der komplexen Neoangiogenese im Spenderorgan nach Herztransplantation beschreiben.

Nach erfolgter Lungentransplantation haben wir zum ersten Mal eine Gruppe gewebebasierender molekularer Marker identifiziert, die das spätere Auftreten einer BO auch in morphologisch unauffälligen transbronchialen Biopsien vorhersagen kann. Weiterhin haben wir erstmals umfassend die molekularen Eigenschaften des morphologisch analogen Luftwegumbaus bei lungentransplantierten und nichttransplantierten Patienten dokumentiert. Dabei konnten wir die Rolle der Matrixmetalloproteasen (MMP) und ihrer Antagonisten beim entzündlichen Luftwegumbau weiter aufklären und hieraus resultierende therapeutische Implikationen ableiten.

Analog konnten wir die Herkunft, Pathogenese und das maligne Potenzial der EBV-induzierten PTSMT weiter aufklären und erstmals eine evidenzbasierte Therapieempfehlung und Risikoabschätzung abgeben.

Zusammengenommen dokumentiert die vorliegende Arbeit, dass die In-situ-Diagnostik den herausfordernden Rahmenbedingungen und Fragestellungen der Lebenswissenschaften gerecht werden kann. Es ist zu erwarten, dass die technischen Möglichkeiten sich analog den zunehmenden Ansprüchen entwickeln und die In-situ-Verfahren noch weiter in den Fokus der molekularen Pathologie rücken werden.

Abstract

Not only tumorous infiltrations can lead to destruction of parenchymal organs but also the aberrant proliferation and matrix production of mesenchymal cells and vessels during a dysregulated repair attempt. This fibrogenesis is the result of a complex pathogenesis, which can be investigated in animal models but also in situ to harvest new biomarkers. This article deals particularly with the second method and summarizes molecular pathological findings in various model diseases for aberrant reparative tissue reconstruction. These model diseases include plexiform vasculopathy in pulmonary arterial hypertension (PAH), Quilty lesions in heart transplantation, bronchiolitis obliterans (BO), inflammatory airway remodeling and Epstein-Barr virus (EBV) induced smooth muscle proliferation (posttransplantation smooth muscle tumor, PTSMT).

Using in situ molecular pathology, we were able to dismiss an assumed involvement of myofibroblastic cells in vessel reconstruction of the lung in PAH. We could also for the first time perform a comprehensive molecular characterization of the vascular remodeling and prove that plexiform vasculopathy represents a complex-regulated epiphenomenon of excessive pulmonary hypertension. This method also allowed us to describe for the first time the miRNA expression in PAH in a compartment-specific manner and to draw conclusions regarding the damaged overriding regulatory mechanisms. In the same way, we were also able to describe the chimeric character of the complex neoangiogenesis in the donor organ after heart transplantation.

After lung transplantation, we identified for the first time a group of tissue-based molecular markers, which can predict later occurrence of BO even in morphologically normal transbronchial biopsies. In addition, we have documented for the first time the molecular characteristics of the morphologically analogous airway reconstruction in lung-transplanted and non-transplanted patients. We could further elucidate the role of matrix metalloproteinases (MMP) and their antagonists in inflammatory airway reconstruction and deduce from this the resulting therapeutic implications. Accordingly, we were able to further clarify the origin, pathogenesis and the malignant potential of EBV-induced PTSMT and for the first time provide an evidence-based therapy recommendation and risk assessment.

In summary, this article documents that in situ diagnostics can meet the requirements of the challenging parameters and issues of life sciences. It is to be expected that the technical possibilities will develop analogously to the increasing demands and the in situ method will move further into the focus of molecular pathology.

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Danksagung

Zuvorderst gilt mein Dank meinem Mentor, Herrn Prof. Hans Kreipe, für die stets gewährte wissenschaftliche Freiheit, seine allzeit offene Tür, die gegebene Unterstützung wie auch die akademischen Debatten sowie meiner Arbeitsgruppe: Dr. Florian Länger, Lavinia Mägel, Johanna Rische, Nicole Izykowski, Eileen Schormann, Judith Wehling, Peter Braubach und Torsten Lippmann. Mein Dank gilt auch unseren klinischen und wissenschaftlichen Kooperationspartnern, ohne die eine Arbeit wie die vorliegende schlechterdings nicht möglich wäre wie auch nicht ohne die Mitarbeiter des Instituts für Pathologie. Dank an die vielen helfenden Hände im Eingangs-, Zyto-, Immun-, molekuarpathologischen und FISH-Labor, dem Seziersaal und den Sekretariaten. Danke für vieles Wichtiges, das möglich gemacht wurde und für die vielen Kleinigkeiten, an welche man sich später zu selten erinnert. Dank an meine Familie und Freunde, die mit stoischer Ruhe und Rückhalt meine Absenz an den vielen Abenden, Nächten und Wochenenden erduldet haben. Ausdrücklicher Dank an Frau Anita Swiatlak.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. D. Jonigk gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Alle angewandten Verfahren stehen im Einklang mit den ethischen Normen der verantwortlichen Kommission für Forschung am Menschen (institutionell und national) und mit der Deklaration von Helsinki von 1975 in der revidierten Fassung von 2008. Alle Patienten wurden erst nach erfolgter Aufklärung und Einwilligung in die Studie eingeschlossen. Hiermit bestätige ich als korrespondierender Autor, dass alle nationalen Richtlinien zur Haltung und zum Umgang mit Labortieren eingehalten wurden und die notwendigen Zustimmungen der zuständigen Behörden vorliegen.

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Authors and Affiliations

  1. Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Hannover (MHH), Carl-Neuberg-Str. 1, 30625, Hannover, Deutschland

    D. Jonigk

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  1. D. Jonigk
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Die vorliegende Arbeit wurde durch die DFG (JO 743/2-1) unterstützt.

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Jonigk, D. Aberrierender reparativer Gewebeumbau. Pathologe 35 (Suppl 2), 254–263 (2014). https://doi.org/10.1007/s00292-014-1955-6

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