Fallbericht

Ein 34-jähriger Mann stellt sich wegen allgemeiner körperlicher Schwäche, schlechter Leistungsfähigkeit („schon das Essen falle schwer“), Reizhusten, Belastungs- bis Sprechdyspnoe im Oktober 1992 erstmals im Universitätsklinikum vor. Weiterhin klagte der Patient über Inappetenz, Übelkeit, Gewichtsabnahme von 11 kg von März bis Oktober 1992 (Ausgangsgewicht 72 kg). Seit einem halben Jahr bestünden ein Libidoverlust und Erektionsstörungen. Ein Nikotinkonsum wird verneint, Alkohol werde nur gelegentlich konsumiert.

Vorgeschichte

Familienanamnese

Vater: Lungenkarzinom.

Eigenanamnese

Bis 1991 war der Patient bis auf eine Meniskusverletzung und eine Schienbein- und Sprunggelenkfraktur infolge von Traumata immer gesund gewesen. 1989 trat eine Alopecia areata ohne Besserung unter dermatologischer Behandlung auf. Im August 1991 kam es dann zu einer Alopecia totalis, einschließlich des Ausfalls der gesamten Sekundärbehaarung innerhalb von 8 Wochen. Im Dezember 1991 erkrankte der Patient an einem grippalen Infekt mit hohem Fieber und Gelenkbeschwerden, von dem er sich nur schlecht erholt habe. Eine Arztkonsultation war nicht erfolgt.

Im März 1992 bemerkte der Patient einen zunehmenden Gewichtsverlust, Atemnot, Appetitlosigkeit und Schwäche. Weiterhin bemerkte er eine trockene Haut, eine ständige Rötung der Augen und eine zunehmende Bräunung der Haut. Die Beschwerden nahmen in den folgenden Monaten an Intensität zu. Wegen einer Ohnmacht und wegen Bauschmerzen erfolgte im August 1992 eine stationäre Untersuchung mit Gastroskopie und Koloskopie im regionalen Krankenhaus, ohne dass Ursachen gefunden wurden. Wegen Persistenz der Beschwerden wurde der Patient im Oktober 1992 im Universitätsklinikum Jena aufgenommen.

Soziale Anamnese

Betonarbeiter, bis 1992 als Putzer tätig, verheiratet, eine leibliche Tochter.

Körperlicher Untersuchungsbefund 1992

Zur Aufnahme kommt ein 34-jähriger normosomer Patient (174 cm; 65,0 kg; Abb. 1) in reduziertem Kräftezustand mit auffallend verlangsamten Bewegungen. Die Haut ist trocken mit ekzematösen Hautveränderungen an den Handinnenflächen sowie im Bereich der Fußsohle; Lippenzyanose, keine Lymphknotenschwellung, keine Struma. Über der Lunge scheint die Atmung bei Vesikuläratmung und sonorem Klopfschall erschwert, inspiratorisches Giemen und Brummen, keine Rasselgeräusche. Die Herztöne sind leise und regelmäßig bei einer Herzfrequenz von 80/min, der Blutdruck im Liegen beträgt 80/60 mmHg, Gefäßstatus unauffällig. Im Bereich des Abdomens erscheinen die Bauchdecken straff, keine Hepatosplenomegalie, keine Resistenzen, kein Druckschmerz, die Nierenlager sind frei, Extremitäten unauffällig, keine Paresen. Patellar- und Achillessehnenreflex sind nicht auslösbar. Im Bereich von lichtexponierten Stellen zeigen sich Hyperpigmentierungen.

Abb. 1
figure 1

Beschriebener Patient im Jahre 2003

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Labordiagnostik bei stationärer Aufnahme 1992

Basiswerte.

Natrium 128 mmol/l (NB 135–145), Kalium 5,7 mmol/l (NB 3,3–4,5), Kalzium 2,62 mmol/l (NB 2,20–2,65), Chlorid 99 mmol/l (NB 97–108), Phosphat 1,45 mmol/l (NB 0,84–1,45). Enzymaktivitäten, Blutbild, Proteinelektrophorese, Spurenelemente, Kreatinin, Harnstoff, Serum- und Urinosmolarität lagen im Normbereich.

Adrenale Achse.

Kortisol (7 Uhr) 23,6 nmol/l (NB 119–618), ACTH >2000 ng/l (NB <60 ng/l), Nebennierenrinden-Autoantikörper positiv (1:8), Befundbestätigung durch Zweitanalyse. ACTH-Test: Kortisol basal <3,0 nmol/l (NB 119–618), 60 min nach ACTH-Gabe 15,3 nmol/l (NB: poststimulatorischer Anstieg ≥500 nmol/).

Gonadale Achse.

Testosteron 8,7 nmol/l (NB 16–35), freies Testosteron 19,9 pmol/l (NB 49–119). GnRH-Test (einmaliger Bolus): LH basal 2,1 U/l (NB 1,5–9,2), nach 30 min 3,7 U/l (NB mindestens 3facher Anstieg von LH). FSH basal 0,6 U/l (NB 1–14), nach 30 min 0,9 U/l (NB mindestens 1,5facher Anstieg). Beurteilung: Der niedrig-normale LH-Spiegel und der erniedrigte FSH-Spiegel waren unter GnRH nur unzureichend stimulierbar. Der Befund entspricht in Kenntnis des erniedrigten Testosteronspiegels für einen hypogonadotropen Hypogonadismus. Auf Grund der fehlenden therapeutischen Konsequenz wurde auf die Durchführung eines pulsatilen GnRH-Tests verzichtet.

Thyreotrope Achse.

Euthyreose (TSH, fT4, fT3 im Normbereich), mikrosomale Schilddrüsenantikörper (MAK) 1:6400 (NB <1:100), Thyreoglobulinantikörper (TAK) 1:25600 (NB <1:100), TSH-Rezeptorantikörper (TRAK) negativ, TRH-Test: TSH basal 2,55 mU/l (NB: 0,35–4,5 mU/l), Anstieg 30 min nach TRH-Gabe auf 14,7 mU/l (NB: TSH-Anstieg auf 2,5 bis max. 18 mU/l).

Hypophyse.

Hypophysenautoantikörper 1:80 (NB <1:10), Prolaktin 248 mU/l (NB 38–450), STH basal 0,40 ng/ml (NB <10).

Weitere Laboruntersuchungen.

Vitamin B12 591 pmol/l (NB >148), ICA (Inselzell-Autoantikörper) negativ, Befundkontrolle: ICA 1:10 (NB <1:10), Autoantikörper gegen Acetylcholinrezeptor, AMA, SMA, ENA und IgA-AK gegen Gewebetransglutaminase waren negativ.

Histologische Untersuchung der Haarfollikel

Kein Haarfollikel zeigt einen regelrechten Haarschaft. Um 2 Follikel findet sich im Bulbusbereich eine mäßige bis mittelgradige lymphozytäre interstitielle Infiltration als Zeichen eines autoimmunogenen Geschehens.

Diagnose

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom (PAS)

mit folgenden Einzeldiagnosen (Jahr der Diagnosestellung):

  1. 1.

    Morbus Addison (1992),

  2. 2.

    Autoimmunhypophysitis mit hypogonadotropem Hypogonadismus (1992),

  3. 3.

    chronische Autoimmunthyreoiditis (1992),

    aktuell: euthyreote Stoffwechsellage ohne Substitutionstherapie,

  4. 4.

    Alopecia areata (1989) mit Übergang in Alopecia totalis (1991),

  5. 5.

    Keratokonjunktivitis (1992),

  6. 6.

    Vitiligo (2000),

  7. 7.

    Diabetes mellitus Typ 1 (2001):

    hochpositiver Autoantikörper gegen Glutamatdecarboxylase (GAD) >1200 ml GAD-U/ml (NB 0–70) seit 1998 bei normalem oralem Glukosetoleranztest und normalen C-Peptid- und Insulinspiegeln bis 7 Monate vor Erkrankungsmanifestation,

  8. 8.

    Retrobulbärneuritis (2002):

    zunehmende Visusminderung mit konzentrischer Gesichtsfeldeinschränkung sowie Helligkeits- und Farbsehstörungen des rechten Auges,

  9. 9.

    Androgenmangelosteopenie (1992),

  10. 10.

    positive Autoantikörpertiter gegen Parietalzellen (2003):

    Vitamin-B12-Spiegel im Normbereich.

Therapie und Verlauf

Die symptomatische Therapie bestand im Ersatz der ausgefallenen Hormone. Die Substitution der Nebenniereninsuffizienz erfolgt durch Hydrockortison (30 mg/Tag) und Fludrokortison (0,1 mg/Tag). Das Testosterondefizit wird durch Injektion von 250 mg Testosteronenantat alle 14 Tage ausgeglichen. Eine transdermale Testosteronapplikation wurde vom Patienten nicht toleriert. Wegen der Androgenmangelosteopenie erfolgt zusätzlich eine Therapie mit Kalzium und Vitamin D3 in Kombination und intermittierend mit Bisphosphonat. Der Diabetes mellitus Typ 1 wird mittels intensivierter Insulintherapie nach dem Basis-Bolus-Prinzip behandelt.

Die Autoantikörper werden seit 1992 in 2-jährlichen Abständen kontrolliert. Seit 1992 zeigte sich ein deutlich erhöhter Autoantikörpertiter gegen Schilddrüsenmikrosomen und Thyreoglobulin, ohne dass eine Hypothyreose manifest wurde. 2003 zeigte sich erstmals ein pathologisch erhöhter Titer gegen Parietalzellen (PCA). Es besteht eine kompensierte Erythropoese bei normalem Vitamin-B12-Spiegel, sodass auch hier in jährlichen Abständen der Vitamin-B12-Spiegel und halbjährlich das Blutbild kontrolliert werden.

Hinweise für weitere Autoimmunerkrankungen wie einen primären Hypoparathyroidismus, eine Sprue, eine Autoimunhepatitis und eine Myasthenia gravis bestehen nicht. Ein Diabetes insipidus centralis konnte bisher ausgeschlossen werden.

Diskussion

Polyglanduläres Autoimmunsyndrom

Das Auftreten mehrerer Autoimmunendokrinopathien in Verbindung mit nichtendokrinen Autoimmunerkrankungen wird als polyglanduläres Autoimmunsyndrom (PAS) bezeichnet [1]. Endokrine Autoimmunopathien sind z. B. eine Autoimmunthyreopathie (Morbus Basedow bzw. eine chronische Autoimmunthyreoiditis), ein Morbus Addison, ein Hypoparathyreoidismus, ein primärer Hypogonadismus, eine Hypophysitis sowie ein Diabetes mellitus Typ 1. Zu den assoziierenden nichtendokrinen Autoimmunerkrankungen gehören Vitiligo, Alopezie, perniziöse Anämie, mukokutane Candidiasis [2], Myasthenia gravis, Zöliakie und eine Autoimmunhepatitis [3, 4].

Entsprechend dem gemeinsamen Auftreten einzelner Autoimmunerkrankungen unterscheidet man ein PAS Typ I, auch Autoimmunes-Polyendokrinopathie-Kandidiasis-Ektodermales-Dystrophie-Syndrom (APECED) genannt [5], ein PAS Typ II, das Schmidt-Carpenter-Syndrom [1, 6] und eine PAS III [7]. Papadopoulos et al. [8] beschreiben ein PAS Typ III, bei dem eine Autoimmunthyreopathie und ein Diabetes mellitus Typ 1 mit einer Zöliakie und einer Sarkoidose assoziiert sind. Die einzelnen Krankheitsbilder können Überlappungsformen mit einer außerordentlichen klinischen und immunologischen Vielfalt zeigen.

Klinische Manifestationen

1992 manifestierte sich bei o. g. Patienten die Autoimmunendokrinopathie mit einer klinisch relevanten Autoimmunadrenalitis und einer Hypophysitis, die eine Störung der gonadotropen Hormonregulation aufwies. Diese endokrinen Erkrankungen waren zu diesem Zeitpunkt mit einer Keratokonjunktivitis und einer Alopecia totalis assoziiert, die nichtendokrine Autoimmunerkrankungen darstellen. Bereits 1992 zeigte sich ein positiver Autoantikörpertiter gegen Schilddrüsenmikrosomen und ein grenzwertiger Autoantikörpertiter gegen Inselzellen, die beide jedoch bis dahin nicht zu einem Hormonmangel geführt haben. Da der Verdacht nahe lag, dass sich weitere Autoimmunerkrankungen entwickeln, wurde der Patient regelmäßig nachuntersucht.

Die Alopecia totalis (1991), die Keratokonjunktivitis (1992), die Vitiligo (2000) und die Retrobulbärneuritis (2003) manifestierten sich von 1991 bis 2003 und wurden als nichtendokrine Autoimmunerkrankungen determiniert. Eine weitere nichtendokrine Organmitbeteiligung lässt sich aus dem 2003 erstmalig positiven Autoantikörpertiter gegen Parietalzellen (PCA) vermuten. Hier zeigte sich jedoch bis zur letzten Befundkontrolle kein klinisch manifester Befund. Ein positiver Autoantikörpertiter gegen Parietalzellen erlaubt keine sicheren Rückschlüsse für die Manifestation einer perniziösen Anämie. In der Literatur finden sich erhöhte PCA-Titer bei Immunthyreopathien bis zu 33%, bei Diabetes mellitus Typ 1 bis 28% und bei Autoimmunadrenalitis bis zu 35%, ohne dass eine behandlungspflichtige perniziöse Anämie vorliegt [9, 10, 11, 12]. Es bleibt ungeklärt, ob es sich bei dieser Krankheitsassoziation um eine Begleitreaktion der Parietalzellen im Rahmen der endokrinen Autoaggression handelt, oder ob der erhöhte PCA-Titer bei diesen Patienten einer klinisch manifesten perniziösen Anämie bereits Jahre vorausgeht.

Autoimmunthyreoiditis

Hansen et al. [13] zeigten in einem Kollektiv von 105 jungen Patienten mit Typ-1-Diabetes-mellitus bei 42% einen für eine Autoimmunthyreopathie typischen pathologischen Sonographiebefund und bei 16% (vs. 2% in gesunden Vergleichsgruppe) erhöhte thyreoidale Autoantikörpertiter. Im Verlauf von 3 Jahren erhöhte sich die Anzahl von Schilddrüsenfunktionsstörungen in dieser Patientengruppe von 5 auf 8%.

Bereits 1992 zeigte o. g. Patient einen erhöhten MAK-Titer, der bis 2003 einen deutlichen Anstieg in einen hochtitrigen Bereich aufwies. 1998 fand sich zusätzlich ein erhöhter TAK-Titer. Der TSH-Rezeptorantikörper war immer negativ. Die diagnostische Sensitivität von MAK und TAK in hoher Konzentration beträgt für die beginnende Hashimoto-Thyreoiditis 90–100% [14]. In Kenntnis des Autoantikörperbefunds und der für eine Autoimmunthyreoiditis typischen sonographischen Hinweise muss von einer manifesten Autoimmunthyreoiditis ausgegangen werden. Derzeit besteht bei dem Patienten noch eine euthyreote Stoffwechsellage, sodass keine medikamentöse Therapie erforderlich ist.

Gonadale Störung

Sowohl bei dem PAS Typ I als auch bei dem Typ II wird die gonadale Störung durch eine Autoimmunerkrankung der Testes bzw. der Ovarien verursacht [1, 15, 16, 17], d. h. es handelt sich um einen primären Hypogonadismus (hypergonadotropen Hypogonadismus). Bei unserem Patienten wurden zum einen keine Autoantikörper gegen steroidproduzierende Zellen nachgewiesen. Zum anderen fanden wir bei erniedrigtem Testosteronspiegel niedrige bzw. erniedrigte Gonadotropine, die sich durch eine GnRH-Gabe nicht, bzw. nur unzureichend stimulieren ließen. Hier handelt es sich um einen hypogonadotropen (sekundären) Hypogonadismus, der hypophysärer oder hypothalamischer Genese ist.

Der erhöhte Autoantikörpertiter gegen Hypophyse zeigt eine Hypophysitis an, sodass es sich bei unserem Patienten um eine isolierte Hypophysenvorderlappeninsuffizienz im gonadalen Regelkreis handeln kann. Eine hypothalamische Störung ist jedoch ohne Durchführung eines pulsatilen GnRH-Test nicht auszuschließen. In der Literatur wird auf diese Rarität der isolierten Hypophysenvorderlappeninsuffizienz infolge einer autoimmunogenen Hypophysitis hingewiesen [18]. Man vermutet, dass lediglich ein Zelltyp des Hypophysenvorderlappens in den Autoimmunprozess involviert ist.

Pathogenese

Die Pathogenese des PAS ist bislang nicht geklärt. Das PAS ist durch eine immunvermittelte Zerstörung endokriner Gewebe gekennzeichnet. Pathogenetisch wird eine humorale und eine zelluläre Autoimmunität gegen organspezifische Antigene aufgezeigt, die zu einem Verlust der „Selbsttoleranz“ führen. Bei allen betroffenen Organen findet sich eine lymphozytäre Infiltration. Für die Erkrankungsgenese werden Interleukin-1, Tumor-Nekrose-Faktor α, Interferon γ sowie eine gestörte Suppressor-T-Zellfunktion diskutiert [3, 19]. Eine gemeinsame Genese der humoralen und zellulären Autoimmunität gegen organspezifische Antigene konnte jedoch bisher nicht aufgezeigt werden. Während das PAS I nicht durch den HLA-Phänotyp beeinflusst wird, ist bei der Entstehung des PAS II/III der Einfluss des HLA-DR/DQ-Phänotyp bekannt [20].

Eine besondere Bedeutung bei der Klärung von genetischen Einflüssen kommt dem PAS I zu, welches entsprechend den klinischen Merkmalen auch als Autoimmunes-Polyendokrinopathie-Kandidiasis-Ektodermales-Dystrophie-Syndrom bezeichnet wird. Für PAS I werden genetische Veränderungen beschrieben, die die Region 21q22.3 betreffen. Das betreffende Gen wurde isoliert und als AIRE-Gen bezeichnet (AutoImmune REgulator gene). Es codiert ein 545 Aminosäuren langes Protein, das die Merkmale eines Transkriptionsfaktors mit 2 Zinkfingermotiven zeigt [21]. Etwa 50 verschiedene Mutationen des AIRE-Gens wurden bei Patienten mit PAS I nachgewiesen [16, 22, 23, 24, 25]. Die verschiedenen AIRE-Mutationen führen zur Transkription und Translation eines verkürzten Proteins, welches wahrscheinlich nicht funktionsfähig ist [21, 26]. AIRE-Mutationen werden als krankheitsspezifische Merkmale des PAS I diskutiert. Dennoch konnte noch keine eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation zwischen den einzelnen Mutationen und der klinischen Ausprägung des Syndroms nachgewiesen werden [25, 27, 28].

Wahrscheinlich ist, dass den meisten Autoimmunerkrankungen eine polygenische Ursache zugrunde liegt, jedoch weitere, abschließend noch nicht aufgeklärte Kofaktoren diskutiert werden müssen.

Fazit für die Praxis

Autoimmunerkrankungen, die gegen die Nebenniere, die Schilddrüse, die Gonaden oder die Hypophyse gerichtet sind, können isoliert, aber auch im Rahmen eines polyglandulären Autoimmunsyndrom (PAS) auftreten. Die Erkrankung kann über Jahre ohne Symptome bestehen und besitzt in diesem Zeitintervall keine unmittelbare klinische Relevanz. Bei völliger Destruktion des Endorgans wird eine Hormonersatztherapie erforderlich.

Bei Patienten mit einer Autoimmunerkrankung sollte an das Vorliegen eines polyglandulären Autoimmunsyndroms gedacht werden, insbesondere wenn eine weitere endokrine bzw. eine nichtendokrine Autoimmunopathie klinisch manifest wird. Bei diesen Patienten mit erhöhtem Erkrankungsrisiko sind regelmäßige Kontrollen der Schilddrüsen- und Nebennierenrindenfunktion, des Glukosestoffwechsels, der Blutbildung, des Kalziumstoffwechsels und — bei entsprechender Klinik — auch der gonadalen Funktion empfehlenswert.