Zusammenfassung
Das Auftreten mehrerer Autoimmunendokrinopathien in Verbindung mit nichtendokrinen Autoimmunerkrankungen wird als polyglanduläres Autoimmunsyndrom (PAS) bezeichnet. Bei einem 34-jährigen Mann mit Schwäche, Gewichtsverlust und erektiler Dysfunktion fanden sich ein Hypokortisolismus durch Autoimmunadrenalitis und ein Hypogonadismus durch Hypophysitis mit einer Störung der Gonadotropinsekretion. Als weitere Zeichen einer breiten Autoimmunendokrinopathie zeigten sich Autoantikörper gegen Schilddrüsenmikrosomen und gegen Inselzellen, jedoch ohne Nachweis eines Hormonmangels. In den nächsten 11 Jahren wurden insgesamt 3 Endokrinopathien (Nebennierenrindeninsuffizienz, hypogonadotroper Hypogonadismus infolge Hypophysitis, Diabetes mellitus Typ 1) klinisch manifest. Parallel dazu manifestierten sich mehrere nichtendokrine Autoimmunerkrankungen: Alopecia totalis, Vitiligo, Retrobulbärneuritis und Keratokonjunktivitis.
Abstract
The occurence of both autoimmune endocrinopathies and endocrinopathies caused by other reasons is called polyglandular autoimmune syndrome (PAS-syndrome). In a 34 years old man with weakness, weight loss and erectile dysfunction we found low cortisol caused by an autoimmune adrenalitis and low testosteron caused by a hypophysitis with impaired gonadotropin secretion. Thyroid autoantibodies and islet cell autoantibodies without any hormone deficiencies were further signs of a broad endocrine autoimmune syndrome. In the following 11 years the patient developed three autoimmune disorders: paradrenal glandular insufficiency, hypogonadism caused by hypophysitis, Diabetes mellitus type 1. In the same time several non endocrine autoimmune diseases became manifest: alopecia totalis, vitiligo, retrobulbar neuritis and keratoconjunctivitis.
Fallbericht
Ein 34-jähriger Mann stellt sich wegen allgemeiner körperlicher Schwäche, schlechter Leistungsfähigkeit („schon das Essen falle schwer“), Reizhusten, Belastungs- bis Sprechdyspnoe im Oktober 1992 erstmals im Universitätsklinikum vor. Weiterhin klagte der Patient über Inappetenz, Übelkeit, Gewichtsabnahme von 11 kg von März bis Oktober 1992 (Ausgangsgewicht 72 kg). Seit einem halben Jahr bestünden ein Libidoverlust und Erektionsstörungen. Ein Nikotinkonsum wird verneint, Alkohol werde nur gelegentlich konsumiert.
Vorgeschichte
Familienanamnese
Vater: Lungenkarzinom.
Eigenanamnese
Bis 1991 war der Patient bis auf eine Meniskusverletzung und eine Schienbein- und Sprunggelenkfraktur infolge von Traumata immer gesund gewesen. 1989 trat eine Alopecia areata ohne Besserung unter dermatologischer Behandlung auf. Im August 1991 kam es dann zu einer Alopecia totalis, einschließlich des Ausfalls der gesamten Sekundärbehaarung innerhalb von 8 Wochen. Im Dezember 1991 erkrankte der Patient an einem grippalen Infekt mit hohem Fieber und Gelenkbeschwerden, von dem er sich nur schlecht erholt habe. Eine Arztkonsultation war nicht erfolgt.
Im März 1992 bemerkte der Patient einen zunehmenden Gewichtsverlust, Atemnot, Appetitlosigkeit und Schwäche. Weiterhin bemerkte er eine trockene Haut, eine ständige Rötung der Augen und eine zunehmende Bräunung der Haut. Die Beschwerden nahmen in den folgenden Monaten an Intensität zu. Wegen einer Ohnmacht und wegen Bauschmerzen erfolgte im August 1992 eine stationäre Untersuchung mit Gastroskopie und Koloskopie im regionalen Krankenhaus, ohne dass Ursachen gefunden wurden. Wegen Persistenz der Beschwerden wurde der Patient im Oktober 1992 im Universitätsklinikum Jena aufgenommen.
Soziale Anamnese
Betonarbeiter, bis 1992 als Putzer tätig, verheiratet, eine leibliche Tochter.
Körperlicher Untersuchungsbefund 1992
Zur Aufnahme kommt ein 34-jähriger normosomer Patient (174 cm; 65,0 kg; Abb. 1) in reduziertem Kräftezustand mit auffallend verlangsamten Bewegungen. Die Haut ist trocken mit ekzematösen Hautveränderungen an den Handinnenflächen sowie im Bereich der Fußsohle; Lippenzyanose, keine Lymphknotenschwellung, keine Struma. Über der Lunge scheint die Atmung bei Vesikuläratmung und sonorem Klopfschall erschwert, inspiratorisches Giemen und Brummen, keine Rasselgeräusche. Die Herztöne sind leise und regelmäßig bei einer Herzfrequenz von 80/min, der Blutdruck im Liegen beträgt 80/60 mmHg, Gefäßstatus unauffällig. Im Bereich des Abdomens erscheinen die Bauchdecken straff, keine Hepatosplenomegalie, keine Resistenzen, kein Druckschmerz, die Nierenlager sind frei, Extremitäten unauffällig, keine Paresen. Patellar- und Achillessehnenreflex sind nicht auslösbar. Im Bereich von lichtexponierten Stellen zeigen sich Hyperpigmentierungen.
Labordiagnostik bei stationärer Aufnahme 1992
Basiswerte.
Natrium 128 mmol/l (NB 135–145), Kalium 5,7 mmol/l (NB 3,3–4,5), Kalzium 2,62 mmol/l (NB 2,20–2,65), Chlorid 99 mmol/l (NB 97–108), Phosphat 1,45 mmol/l (NB 0,84–1,45). Enzymaktivitäten, Blutbild, Proteinelektrophorese, Spurenelemente, Kreatinin, Harnstoff, Serum- und Urinosmolarität lagen im Normbereich.
Adrenale Achse.
Kortisol (7 Uhr) 23,6 nmol/l (NB 119–618), ACTH >2000 ng/l (NB <60 ng/l), Nebennierenrinden-Autoantikörper positiv (1:8), Befundbestätigung durch Zweitanalyse. ACTH-Test: Kortisol basal <3,0 nmol/l (NB 119–618), 60 min nach ACTH-Gabe 15,3 nmol/l (NB: poststimulatorischer Anstieg ≥500 nmol/).
Gonadale Achse.
Testosteron 8,7 nmol/l (NB 16–35), freies Testosteron 19,9 pmol/l (NB 49–119). GnRH-Test (einmaliger Bolus): LH basal 2,1 U/l (NB 1,5–9,2), nach 30 min 3,7 U/l (NB mindestens 3facher Anstieg von LH). FSH basal 0,6 U/l (NB 1–14), nach 30 min 0,9 U/l (NB mindestens 1,5facher Anstieg). Beurteilung: Der niedrig-normale LH-Spiegel und der erniedrigte FSH-Spiegel waren unter GnRH nur unzureichend stimulierbar. Der Befund entspricht in Kenntnis des erniedrigten Testosteronspiegels für einen hypogonadotropen Hypogonadismus. Auf Grund der fehlenden therapeutischen Konsequenz wurde auf die Durchführung eines pulsatilen GnRH-Tests verzichtet.
Thyreotrope Achse.
Euthyreose (TSH, fT4, fT3 im Normbereich), mikrosomale Schilddrüsenantikörper (MAK) 1:6400 (NB <1:100), Thyreoglobulinantikörper (TAK) 1:25600 (NB <1:100), TSH-Rezeptorantikörper (TRAK) negativ, TRH-Test: TSH basal 2,55 mU/l (NB: 0,35–4,5 mU/l), Anstieg 30 min nach TRH-Gabe auf 14,7 mU/l (NB: TSH-Anstieg auf 2,5 bis max. 18 mU/l).
Hypophyse.
Hypophysenautoantikörper 1:80 (NB <1:10), Prolaktin 248 mU/l (NB 38–450), STH basal 0,40 ng/ml (NB <10).
Weitere Laboruntersuchungen.
Vitamin B12 591 pmol/l (NB >148), ICA (Inselzell-Autoantikörper) negativ, Befundkontrolle: ICA 1:10 (NB <1:10), Autoantikörper gegen Acetylcholinrezeptor, AMA, SMA, ENA und IgA-AK gegen Gewebetransglutaminase waren negativ.
Histologische Untersuchung der Haarfollikel
Kein Haarfollikel zeigt einen regelrechten Haarschaft. Um 2 Follikel findet sich im Bulbusbereich eine mäßige bis mittelgradige lymphozytäre interstitielle Infiltration als Zeichen eines autoimmunogenen Geschehens.
Diagnose
Polyglanduläres Autoimmunsyndrom (PAS)
mit folgenden Einzeldiagnosen (Jahr der Diagnosestellung):
-
1.
Morbus Addison (1992),
-
2.
Autoimmunhypophysitis mit hypogonadotropem Hypogonadismus (1992),
-
3.
chronische Autoimmunthyreoiditis (1992),
aktuell: euthyreote Stoffwechsellage ohne Substitutionstherapie,
-
4.
Alopecia areata (1989) mit Übergang in Alopecia totalis (1991),
-
5.
Keratokonjunktivitis (1992),
-
6.
Vitiligo (2000),
-
7.
Diabetes mellitus Typ 1 (2001):
hochpositiver Autoantikörper gegen Glutamatdecarboxylase (GAD) >1200 ml GAD-U/ml (NB 0–70) seit 1998 bei normalem oralem Glukosetoleranztest und normalen C-Peptid- und Insulinspiegeln bis 7 Monate vor Erkrankungsmanifestation,
-
8.
Retrobulbärneuritis (2002):
zunehmende Visusminderung mit konzentrischer Gesichtsfeldeinschränkung sowie Helligkeits- und Farbsehstörungen des rechten Auges,
-
9.
Androgenmangelosteopenie (1992),
-
10.
positive Autoantikörpertiter gegen Parietalzellen (2003):
Vitamin-B12-Spiegel im Normbereich.
Therapie und Verlauf
Die symptomatische Therapie bestand im Ersatz der ausgefallenen Hormone. Die Substitution der Nebenniereninsuffizienz erfolgt durch Hydrockortison (30 mg/Tag) und Fludrokortison (0,1 mg/Tag). Das Testosterondefizit wird durch Injektion von 250 mg Testosteronenantat alle 14 Tage ausgeglichen. Eine transdermale Testosteronapplikation wurde vom Patienten nicht toleriert. Wegen der Androgenmangelosteopenie erfolgt zusätzlich eine Therapie mit Kalzium und Vitamin D3 in Kombination und intermittierend mit Bisphosphonat. Der Diabetes mellitus Typ 1 wird mittels intensivierter Insulintherapie nach dem Basis-Bolus-Prinzip behandelt.
Die Autoantikörper werden seit 1992 in 2-jährlichen Abständen kontrolliert. Seit 1992 zeigte sich ein deutlich erhöhter Autoantikörpertiter gegen Schilddrüsenmikrosomen und Thyreoglobulin, ohne dass eine Hypothyreose manifest wurde. 2003 zeigte sich erstmals ein pathologisch erhöhter Titer gegen Parietalzellen (PCA). Es besteht eine kompensierte Erythropoese bei normalem Vitamin-B12-Spiegel, sodass auch hier in jährlichen Abständen der Vitamin-B12-Spiegel und halbjährlich das Blutbild kontrolliert werden.
Hinweise für weitere Autoimmunerkrankungen wie einen primären Hypoparathyroidismus, eine Sprue, eine Autoimunhepatitis und eine Myasthenia gravis bestehen nicht. Ein Diabetes insipidus centralis konnte bisher ausgeschlossen werden.
Diskussion
Polyglanduläres Autoimmunsyndrom
Das Auftreten mehrerer Autoimmunendokrinopathien in Verbindung mit nichtendokrinen Autoimmunerkrankungen wird als polyglanduläres Autoimmunsyndrom (PAS) bezeichnet [1]. Endokrine Autoimmunopathien sind z. B. eine Autoimmunthyreopathie (Morbus Basedow bzw. eine chronische Autoimmunthyreoiditis), ein Morbus Addison, ein Hypoparathyreoidismus, ein primärer Hypogonadismus, eine Hypophysitis sowie ein Diabetes mellitus Typ 1. Zu den assoziierenden nichtendokrinen Autoimmunerkrankungen gehören Vitiligo, Alopezie, perniziöse Anämie, mukokutane Candidiasis [2], Myasthenia gravis, Zöliakie und eine Autoimmunhepatitis [3, 4].
Entsprechend dem gemeinsamen Auftreten einzelner Autoimmunerkrankungen unterscheidet man ein PAS Typ I, auch Autoimmunes-Polyendokrinopathie-Kandidiasis-Ektodermales-Dystrophie-Syndrom (APECED) genannt [5], ein PAS Typ II, das Schmidt-Carpenter-Syndrom [1, 6] und eine PAS III [7]. Papadopoulos et al. [8] beschreiben ein PAS Typ III, bei dem eine Autoimmunthyreopathie und ein Diabetes mellitus Typ 1 mit einer Zöliakie und einer Sarkoidose assoziiert sind. Die einzelnen Krankheitsbilder können Überlappungsformen mit einer außerordentlichen klinischen und immunologischen Vielfalt zeigen.
Klinische Manifestationen
1992 manifestierte sich bei o. g. Patienten die Autoimmunendokrinopathie mit einer klinisch relevanten Autoimmunadrenalitis und einer Hypophysitis, die eine Störung der gonadotropen Hormonregulation aufwies. Diese endokrinen Erkrankungen waren zu diesem Zeitpunkt mit einer Keratokonjunktivitis und einer Alopecia totalis assoziiert, die nichtendokrine Autoimmunerkrankungen darstellen. Bereits 1992 zeigte sich ein positiver Autoantikörpertiter gegen Schilddrüsenmikrosomen und ein grenzwertiger Autoantikörpertiter gegen Inselzellen, die beide jedoch bis dahin nicht zu einem Hormonmangel geführt haben. Da der Verdacht nahe lag, dass sich weitere Autoimmunerkrankungen entwickeln, wurde der Patient regelmäßig nachuntersucht.
Die Alopecia totalis (1991), die Keratokonjunktivitis (1992), die Vitiligo (2000) und die Retrobulbärneuritis (2003) manifestierten sich von 1991 bis 2003 und wurden als nichtendokrine Autoimmunerkrankungen determiniert. Eine weitere nichtendokrine Organmitbeteiligung lässt sich aus dem 2003 erstmalig positiven Autoantikörpertiter gegen Parietalzellen (PCA) vermuten. Hier zeigte sich jedoch bis zur letzten Befundkontrolle kein klinisch manifester Befund. Ein positiver Autoantikörpertiter gegen Parietalzellen erlaubt keine sicheren Rückschlüsse für die Manifestation einer perniziösen Anämie. In der Literatur finden sich erhöhte PCA-Titer bei Immunthyreopathien bis zu 33%, bei Diabetes mellitus Typ 1 bis 28% und bei Autoimmunadrenalitis bis zu 35%, ohne dass eine behandlungspflichtige perniziöse Anämie vorliegt [9, 10, 11, 12]. Es bleibt ungeklärt, ob es sich bei dieser Krankheitsassoziation um eine Begleitreaktion der Parietalzellen im Rahmen der endokrinen Autoaggression handelt, oder ob der erhöhte PCA-Titer bei diesen Patienten einer klinisch manifesten perniziösen Anämie bereits Jahre vorausgeht.
Autoimmunthyreoiditis
Hansen et al. [13] zeigten in einem Kollektiv von 105 jungen Patienten mit Typ-1-Diabetes-mellitus bei 42% einen für eine Autoimmunthyreopathie typischen pathologischen Sonographiebefund und bei 16% (vs. 2% in gesunden Vergleichsgruppe) erhöhte thyreoidale Autoantikörpertiter. Im Verlauf von 3 Jahren erhöhte sich die Anzahl von Schilddrüsenfunktionsstörungen in dieser Patientengruppe von 5 auf 8%.
Bereits 1992 zeigte o. g. Patient einen erhöhten MAK-Titer, der bis 2003 einen deutlichen Anstieg in einen hochtitrigen Bereich aufwies. 1998 fand sich zusätzlich ein erhöhter TAK-Titer. Der TSH-Rezeptorantikörper war immer negativ. Die diagnostische Sensitivität von MAK und TAK in hoher Konzentration beträgt für die beginnende Hashimoto-Thyreoiditis 90–100% [14]. In Kenntnis des Autoantikörperbefunds und der für eine Autoimmunthyreoiditis typischen sonographischen Hinweise muss von einer manifesten Autoimmunthyreoiditis ausgegangen werden. Derzeit besteht bei dem Patienten noch eine euthyreote Stoffwechsellage, sodass keine medikamentöse Therapie erforderlich ist.
Gonadale Störung
Sowohl bei dem PAS Typ I als auch bei dem Typ II wird die gonadale Störung durch eine Autoimmunerkrankung der Testes bzw. der Ovarien verursacht [1, 15, 16, 17], d. h. es handelt sich um einen primären Hypogonadismus (hypergonadotropen Hypogonadismus). Bei unserem Patienten wurden zum einen keine Autoantikörper gegen steroidproduzierende Zellen nachgewiesen. Zum anderen fanden wir bei erniedrigtem Testosteronspiegel niedrige bzw. erniedrigte Gonadotropine, die sich durch eine GnRH-Gabe nicht, bzw. nur unzureichend stimulieren ließen. Hier handelt es sich um einen hypogonadotropen (sekundären) Hypogonadismus, der hypophysärer oder hypothalamischer Genese ist.
Der erhöhte Autoantikörpertiter gegen Hypophyse zeigt eine Hypophysitis an, sodass es sich bei unserem Patienten um eine isolierte Hypophysenvorderlappeninsuffizienz im gonadalen Regelkreis handeln kann. Eine hypothalamische Störung ist jedoch ohne Durchführung eines pulsatilen GnRH-Test nicht auszuschließen. In der Literatur wird auf diese Rarität der isolierten Hypophysenvorderlappeninsuffizienz infolge einer autoimmunogenen Hypophysitis hingewiesen [18]. Man vermutet, dass lediglich ein Zelltyp des Hypophysenvorderlappens in den Autoimmunprozess involviert ist.
Pathogenese
Die Pathogenese des PAS ist bislang nicht geklärt. Das PAS ist durch eine immunvermittelte Zerstörung endokriner Gewebe gekennzeichnet. Pathogenetisch wird eine humorale und eine zelluläre Autoimmunität gegen organspezifische Antigene aufgezeigt, die zu einem Verlust der „Selbsttoleranz“ führen. Bei allen betroffenen Organen findet sich eine lymphozytäre Infiltration. Für die Erkrankungsgenese werden Interleukin-1, Tumor-Nekrose-Faktor α, Interferon γ sowie eine gestörte Suppressor-T-Zellfunktion diskutiert [3, 19]. Eine gemeinsame Genese der humoralen und zellulären Autoimmunität gegen organspezifische Antigene konnte jedoch bisher nicht aufgezeigt werden. Während das PAS I nicht durch den HLA-Phänotyp beeinflusst wird, ist bei der Entstehung des PAS II/III der Einfluss des HLA-DR/DQ-Phänotyp bekannt [20].
Eine besondere Bedeutung bei der Klärung von genetischen Einflüssen kommt dem PAS I zu, welches entsprechend den klinischen Merkmalen auch als Autoimmunes-Polyendokrinopathie-Kandidiasis-Ektodermales-Dystrophie-Syndrom bezeichnet wird. Für PAS I werden genetische Veränderungen beschrieben, die die Region 21q22.3 betreffen. Das betreffende Gen wurde isoliert und als AIRE-Gen bezeichnet (AutoImmune REgulator gene). Es codiert ein 545 Aminosäuren langes Protein, das die Merkmale eines Transkriptionsfaktors mit 2 Zinkfingermotiven zeigt [21]. Etwa 50 verschiedene Mutationen des AIRE-Gens wurden bei Patienten mit PAS I nachgewiesen [16, 22, 23, 24, 25]. Die verschiedenen AIRE-Mutationen führen zur Transkription und Translation eines verkürzten Proteins, welches wahrscheinlich nicht funktionsfähig ist [21, 26]. AIRE-Mutationen werden als krankheitsspezifische Merkmale des PAS I diskutiert. Dennoch konnte noch keine eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation zwischen den einzelnen Mutationen und der klinischen Ausprägung des Syndroms nachgewiesen werden [25, 27, 28].
Wahrscheinlich ist, dass den meisten Autoimmunerkrankungen eine polygenische Ursache zugrunde liegt, jedoch weitere, abschließend noch nicht aufgeklärte Kofaktoren diskutiert werden müssen.
Fazit für die Praxis
Autoimmunerkrankungen, die gegen die Nebenniere, die Schilddrüse, die Gonaden oder die Hypophyse gerichtet sind, können isoliert, aber auch im Rahmen eines polyglandulären Autoimmunsyndrom (PAS) auftreten. Die Erkrankung kann über Jahre ohne Symptome bestehen und besitzt in diesem Zeitintervall keine unmittelbare klinische Relevanz. Bei völliger Destruktion des Endorgans wird eine Hormonersatztherapie erforderlich.
Bei Patienten mit einer Autoimmunerkrankung sollte an das Vorliegen eines polyglandulären Autoimmunsyndroms gedacht werden, insbesondere wenn eine weitere endokrine bzw. eine nichtendokrine Autoimmunopathie klinisch manifest wird. Bei diesen Patienten mit erhöhtem Erkrankungsrisiko sind regelmäßige Kontrollen der Schilddrüsen- und Nebennierenrindenfunktion, des Glukosestoffwechsels, der Blutbildung, des Kalziumstoffwechsels und — bei entsprechender Klinik — auch der gonadalen Funktion empfehlenswert.
Literatur
Neufeld M, Maclaren NK, Blizzard RM (1981) Two types of autoimmune Addison’s disease associated with different polyglandular autoimmune (PGA) syndromes. Medicine (Baltimore) 60: 355–362
Ahonen P, Myllarniemi S, Sipila I, Perheentupa J (1990) Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N Engl J Med 322: 1829–1836
Leshin M (1985) Polyglandular autoimmune syndromes. Am J Med Sci 290: 77–88
Pholsena M, Young J, Couzinet B, Schaison G (1994) Primary adrenal and thyroid insufficiencies associated with hypopituitarism: a diagnostic challenge. Clin Endocrinol (Oxf) 40: 693–695
Bunnag P, Rajatanavin R (1994) Polyglandular autoimmune (PGA) syndromes: report of three cases and review of the literature. J Med Assoc Thai 77: 327–333
Papadopoulos K, Hallengren B (1990) Polyglandular autoimmune syndrome type II in patients with idiopathic Addison’s disease. Acta Endocrinol (Copenh) 122: 472–478
Kahaly G, Förster G, Otto E, Hansen C, Schulz G (1997) Diabetes mellitus Typ I als ein Teil des polyglandulären Autoimmunsyndroms. Diabetes Stoffwechsel 6: 19–27
Papadopoulos KI, Hornblad Y, Hallengren B (1994) The occurrence of polyglandular autoimmune syndrome type III associated with coeliac disease in patients with sarcoidosis. J Intern Med 236: 661–663
De Block CE, De Leeuw IH, Vertommen JJ et al. (2001) Beta-cell, thyroid, gastric, adrenal and coeliac autoimmunity and HLA-DQ types in type 1 diabetes. Clin Exp Immunol 126: 236–241
Zelissen PM, Bast EJ, Croughs RJ (1995) Associated autoimmunity in Addison’s disease. J Autoimmun 8: 121–130
De Block CE, De Leeuw IH, Bogers JJ et al. (2003) Autoimmune gastropathy in type 1 diabetic patients with parietal cell antibodies: histological and clinical findings. Diabetes Care 26: 82–88
Dittmar M, Kahaly GJ (2003) Polyglandular autoimmune syndromes: immunogenetics and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 88: 2983–2992
Hansen D, Bennedbaek FN, Hoier-Madsen M, Hegedus L, Jacobsen BB (2003) A prospective study of thyroid function, morphology and autoimmunity in young patients with type 1 diabetes. Eur J Endocrinol 148: 245–251
Pfannenstiel P, Hotze LA, Schaller B (1999) Schilddrüsenkrankheiten: Diagnose und Therapie. In: Berlin H (Hrsg) Berliner Medizinische Verlagsanstalt GmbH
Weyermann D, Spinas G, Roth S, Guglielmetti M, Viollier E, Staub JJ (1994) Combined endocrine autoimmune syndrome — incidence, forms of manifestation and clinical significance. Schweiz Med Wochenschr 124: 1971–1975
Maclaren N, Chen QY, Kukreja A, Marker J, Zhang CH, Sun ZS (2001) Autoimmune hypogonadism as part of an autoimmune polyglandular syndrome. J Soc Gynecol Investig 8: S52–54
Schmitt K, Tulzer G, Tulzer W (1992) Polyglandular type I autoimmune syndrome. Wien Klin Wochenschr 104: 325–327
Barkan AL, Kelch RP, Marshall JC (1985) Isolated gonadotrope failure in the polyglandular autoimmune syndrome. N Engl J Med 312: 1535–1540
Ten S, New M, Maclaren N (2001) Clinical review 130: Addison’s disease 2001. J Clin Endocrinol Metab 86: 2909–2922
Chen QY, Nadell D, Zhang XY et al. (2000) The human leukocyte antigen HLA DRB3*020/DQA1*0501 haplotype is associated with Graves‘ disease in African Americans. J Clin Endocrinol Metab 85: 1545–1549
Vogel A, Strassburg CP, Obermayer-Straub P, Brabant G, Manns MP (2002) The genetic background of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy and its autoimmune disease components. J Mol Med 80: 201–211
(1997) An autoimmune disease, APECED, caused by mutations in a novel gene featuring two PHD-type zinc-finger domains. The Finnish-German APECED Consortium. Autoimmune Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy. Nat Genet 17: 399–403
Nagamine K, Peterson P, Scott HS et al. (1997) Positional cloning of the APECED gene. Nat Genet 17: 393–398
Iannello S, Campanile E, Cipolli D et al. (1997) A rare case of juvenile diabetes mellitus associated with APECED (autoimmune poly-endocrinopathy, candidiasis and ectodermal dystrophy) with strong X-linked familial inheritance. Minerva Endocrinol 22: 51–59
Heino M, Peterson P, Sillanpaa N (2000) RNA and protein expression of the murine autoimmune regulator gene (Aire) in normal, RelB-deficient and in NOD mouse. Eur J Immunol 30: 1884–1893
Halonen M, Kangas H, Ruppell T et al. (2004) APECED-causing mutations in AIRE reveal the functional domains of the protein. Hum Mutat 23: 245–257
Meyer G, Badenhoop K (2002) Autoimmune regulator (AIRE) gene on chromosome 21: implications for autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) any more common manifestations of endocrine autoimmunity. J Endocrinol Invest 25: 804–811
Aaltonen J, Bjorses P (1999) Cloning of the APECED gene provides new insight into human autoimmunity. Ann Med 31: 111–116
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Hunger-Dathe, W., Braun, A. & Müller, U.A. Alopecia totalis, Hypotonie und erektile Dysfunktion bei einem 34-jährigen Mann. Internist 46, 690–694 (2005). https://doi.org/10.1007/s00108-005-1380-2
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DOI: https://doi.org/10.1007/s00108-005-1380-2