Genetic Risk Factors for Erectile Dysfunction and Genetic Determinants of Drug Response – on the Way to Improve Drug Safety?

Abstract.

Association studies give hint for the fact that the risk to develop cardiovascular disorders such as hypertension or coronary heart disease is influenced by the genotype in single nucleotide polymorphisms (SNPs). Considering the close relationship in the pathophysiology of these diseases and erectile dysfunction (ED), the analysis of the association of genotypes in SNPs and ED stands to reason. In an analysis of ED patients and their genotypes in the GNB3 C825T, the ACE I/D and the NOS3 G894T polymorphisms, there was no evidence for influence of the genotypes on the susceptibility to develop ED. At the same time, a significant variation in drug response to sildenafil dependent on the genotypes in the GNB3 C825T and ACE I/D polymorphisms was demonstrated. In the group of GNB3 825C allele carriers, only 50% of patients showed a positive response, while > 90% of the patients genotype TT responded adequately. In parallel, only 50% of ACE D allele carriers showed a positive response to sildenafil in contrast to men genotype II in the ACE I/D polymorphism, who had a response rate of 75%. Considering cardiovascular side effects under sildenafil treatment, it would be interesting to determine if genetic factors have an impact on the side effect profile of this drug.

Zusammenfassung.

Die erektile Dysfunktion ist eine häufige Erkrankung des alternden Mannes, die in milder Ausprägung bis zu 52% der Männer zwischen 40 und 70 Jahren betrifft. Etablierte Risikofaktoren für die Entwicklung einer erektilen Dysfunktion sind fortschreitendes Alter, arterielle Hypertonie, Arteriosklerose, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie und Nikotinabusus. Die koronare Herzerkrankung und die periphere arterielle Verschlusskrankheit weisen ein ähnliches Risikofaktorenprofil auf, und es gibt Hinweise auf verwandte Elemente in der Pathophysiologie dieser Erkankungen, wie z.B. die endotheliale Dysfunktion. Untersuchungen lassen darauf schließen, dass das individuelle kardiovaskuläre Risiko durch die Genotypen in Polymorphismen determiniert wird, bei denen eine Assoziation z.B. mit der Hypertonie oder der koronaren Herzerkrankung nachgewiesen werden konnte. In einer Gruppe von 113 Patienten mit erektiler Dysfunktion wurden das Genotypenprofil der GNB3-C825T-, ACE-I/D- und NOS3-G894T-Polymorphismen und der Zusammenhang mit dem Ansprechen auf Sildenafil untersucht. Hierbei zeigte sich kein Einfluss der Genotypen in diesen drei Polymorphismen auf das Risiko zur Prädisposition einer erektilen Dysfunktion. Interessanterweise wurde das Ansprechen auf Sildenafil durch die Genotypen im GNB3-C825T- und ACE-I/D-Polymorphismus deutlich beeinflusst. Die Patienten Genotyp TT im GNB3-C825T-Polymorphismus sprachen zu 90,9% auf Sildenafil an, während nur ca. 50% der Patienten Genotyp TC oder CC ein positives Ansprechen aufwiesen. Parallel waren unter den Patienten Genotyp II im ACE-I/D-Polymorphismus 75% Sildenafil-Responder zu beobachten, unter den Patienten Genotyp ID und DD dagegen nur jeweils ca. 50%. Obwohl Sildenafil ein gutes Sicherheitsprofil aufweist, wurde insbesondere bei Risikopatienten das Auftreten von kardiovaskulären Nebenwirkungen unter der Therapie mit diesem oralen Phosphodiesterasehemmer beschrieben. Weitere Untersuchungen werden Aufschluss darüber geben, ob das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse durch genetische Faktoren determiniert wird.