Glutathionreduktasemangel mit hämatologischen und neurologischen Störungen

Zusammenfassung

In der vorliegenden Arbeit wird ein neues klinisches Syndrom mit Glutathionreduktasemangel, hämatologischen und neurologischen Störungen beschrieben.

1. Die klinische Manifestation des erblichen Enzymdefektes besteht hämatologisch in einer Thrombocytopenie, nichtsphärocytärer hämolytischen Anämie oder Pancytopenie. Leber und Milz sind stets vergrößert.

2. Der z.T. schweren Pancytopenie ging bei drei untersuchten Kranken ein langfristiger Medikamentengebrauch (Phenobutazonderivate, Primaquine, Resochin) voraus. In schwächerer Form scheint diese jedoch auch schon vorher bestanden zu haben. Nach Absetzen der Präparate kam es bei einem Kranken zu einer vorübergehenden Teilremission des Blutstatus.

3. Neurologisch fanden sich bei allen Enzymdefektträgern Pyramidenbahnzeichen (Babinski-Gruppe) und im Elektroencephalogramm eine leichte bis mäßige Allgemeinveränderung mit vermehrten Theta-Wellen. In einer Familie bestand gleichzeitig eine Oligophrenie. Da der Schwachsinn alle Enzymdefektträger betraf, muß an einen metabolischen Schwachsinn gedacht werden.

4. Biochemische Untersuchungen ergaben, daß es sich nicht um einen Mangel an normaler Glutathionreduktase, sondern um die Bildung einer pathologischen Glutathionreduktase handelt. Das abnormale Enzym zeichnet sich durch eine Verschiebung des pH-Optimums zum Sauren und eine Erhöhung der Halbsättigungskonstanten für GSSG aus. Die Michaeliskonstante für NADPH₂ war normal. Von dem Enzymdefekt sind Erythrocyten, Leukocyten und Thrombocyten in gleicher Weise betroffen. Die Glutathionstabilität gegen Acetylphenylhydrazin ist noch normal oder leicht pathologisch, der Heinzkörper-Test stets stark pathologisch.

5. Eine Hemmung des Enzyms durch einen Hemmkörper oder das Fehlen eines stromagebundenen Aktivators konnte unwahrscheinlich gemacht werden.

6. Der Erbgang des Enzymdefektes in einer 15köpfigen Familie war — ebenso wie die Thrombocytopenie und die neurologischen Störungen — autosomal dominant.

7. Therapeutisch brachte die Behandlung mit anabolem Hormon und Nebennierenrindensteroiden keinen sicheren Effekt. Die einmal durchgeführte Milzexstirpation besserte lediglich die Thrombocytopenie, während die nichtsphärocytäre hämolytische Anämie unverändert blieb.

Von den drei Kranken mit Pancytopenie starben alle in wenigen Monaten. Alle oben angegebenen Medikamente sollten strikt vermieden werden.

Summary

A new syndrome with deficiency of glutathione reductase, hematological and neurological disturbances is described.

1. There will be found thrombocytopenia, nonspherocytic hemolytic anemia or pancytopenia. Liver and splen are always enlarged.

2. Pancytopenia may become dangerous after prolonged therapy with phenopyrine derivates, primaquine, or chloroquine; death may occur.

3. Neurologically all patients with enzyme defect from 4 families showed spastic signs, an increase of-waves in the EEG and in 1 family also oligophrenia (metabolic oligophrenia?).

4. Glutathione reductase deficiency could be shown in erythrocytes, leucocytes and thrombocytes. Also as far as the nervous system is concerned, the enzyme defect seems to be the cause of the disturbances.

Thek _M -values for GSSG was 2 to 3 times above normal, the pH optimum was shifted from pH 6.8 to 6.4. Thek _M for NADPH₂ was normal.

5. The GSH content of the erythrocytes was normal also in the patients with the enzyme defect. The GSH stability to acetylphenylhydrazine was normal or slightly pathologic. The Heinzbody test (Beutler test) was always markedly pathologic.

6. There is not much probability for an inhibitor or a deficient, stroma bound activator to be the cause of the decrease of the activity of glutathione reductase.

7. The enzyme defect and the neurologic and hematologic changes was autosomally dominant in the family Bo. (15 members).

8. There is no successful therapy for these patients as yet. Drugs, which can cause the manifestation of the enzyme defect, should be strictly avoided.