Untersuchungen zum hereditären Angioödem im deutschsprachigen Raum

Zusammenfassung

In 6 Zentren der BRD, der Schweiz und Österreichs wurden 242 Personen erfaßt, bei denen ein quantitativer und funktioneller Defekt des C1-Esterase-Inhibitors (C1-INH) biochemisch nachgewiesen und über 2–6 Generationen verfolgt werden konnte. Bezogen auf die Gesamteinwohnerzahl der 3 Länder beträgt die Frequenz des HAE auf der Basis der von uns erfaßten Fälle 0,02×10⁻⁴. Da unsere epidemiologischen Untersuchungen nicht flächendeckend erfolgten, ist mit einer um mindestens 1–2 Zehnerpotenzen höheren Dunkelziffer zu rechnen. Innerhalb eines Kollektivs von 110 Personen mit klinischen Manifestationen eines hereditären Angioödems (HAE) wurden retrospektiv anamnestische, klinische, Labor- und Therapieergebnisse ausgewertet; 86 (78,2%) gehörten dem Typ I, 24 (21,8%) dem Typ II des HAE an. Zwischen Erstmanifestation und Diagnosestellung vergingen durchschnittlich 5,3 Jahre. In 12,5% traten in der Aszendenz Todesfälle unter einer Erstickungssymptomatik bei jüngeren Erwachsenen auf. Bei 53,9% manifestierte sich das HAE bis zum 20. Lebensjahr und nur bei 3,9% nach dem 40. Lebenjahr. In 24,5% unserer Fälle war es schon einmal zum Glottisädem gekommen. Nur in 31,8% der Fälle wurde primär die richtige Diagnose gestellt, davon in 51,7% durch Dermatologen. Die häufigsten Fehldiagnosen lauteten Urtikaria (41,3%), Allergie (20%), akutes Abdomen (18,7%), Angina (8%), Rheuma (5,3%), Hirnblutung, Hirntumor, Epilepsie, Migräne (5,3%). Die topographische Verteilung der Hauterscheinungen bei unseren HAE-Patienten ähnelte derjenigen von In- toleranzreaktionen und Pseudoallergien. Quaddelbildung gehörte nicht zum HAE. Häufigste Auslöser waren Traumen, hormonelle Besonderheiten, psychischer Streß, Insektenstiche sowie einige Nahrungs- und Genußmittel. Menstruation und die Einnahme östrogenhaltiger Kontrazeptiva begünstigten die Manifestation des HAE und wirkten aggravierend. In der Schwangerschaft besserte sich dagegen häufiger die klinische Symptomatik. Als diagnostisch wegweisend sahen wir das Nichtansprechen der HAE-Symptomatik auf eine klassische antiallergische Therapie an. Die Therapie der Wahl waren im akuten Anfall die Substitution mit C1-INH-Konzentrat und im Intervall der Einsatz des attenuierten Androgens Danazol. Alternativ vor allem bei Kindern bewährte sich uns die Gabe von Tranexamsäure. Wir beobachteten keine Bildung von C1-INH-Antikörpern nach mehrmaliger C1-INH-Gabe. Danazol zeigte aufgrund seiner anabolen, antiöstrogenen, antigestagenen und antigonadotropen Wirkung geringgradige unerwünschte Nebenwirkungen bei 41,7% unserer Patienten. Sie traten bei Frauen doppelt so häufig auf wie bei Männern, waren dosisabhängig und bis auf die permanente Senkung der Stimmlage bei 1 Patienten reversibel. Als therapiebegleitende Diagnostik eignet sich die Bestimmung der C1-INH-Funktion durch Messung des C1r-Verbrauchs.

Summary

A multicentre, retrospective study of hereditary deficiency of C1-esterase inhibitor (C1-INH) function, a deficiency which clinically manifests as hereditary angioedema (HAE), was performed in six centres in Germany, Austria and Switzerland. 242 individuals were registered with proven functional or quantitative deficiency of C1-INH who belonged to kindred with disease manifestation in 2 to 6 generations. Considering the total population in the three countries and the number of registered individuals, a frequency of the deficiency of 0,02×10⁻⁴ was calculated. As this epidemiological study involved only 6 centres, a 10 to 100 times higher frequency of C1-INH deficiency is estimated to be a more realistic value. Out of the 242 registered individuals 110 were evaluated for type and location of clinical manifestation of the deficiency, the laboratory data and the therapy outcome. 86 (78,2%) of the patients belonged to the ’’common type’’ and 24 (21,8%) to the ’’variant type’’ of HAE. In 53,9% of the cases first manifestation of the disease was before the age of 20 years. In only 3,9% of the patient population did the disease begin after 40. years of age. A mean time lag of 5,3 years was observed, between the first manifestation and correct diagnosis. Initial diagnosis was correct in only 31,8% of the cases of which dermatologists provided 51,7%. False diagnoses include urticaria (41,3%), allergy (20%), acute abdomen (18,7%), angina (8%), rheumatoid disease (5,3%) and intracranial haemorrhage, CNS tumour, epilepsy, migraine (5,3%). The distribution pattern of HAE resembled that of intolerance reactions and pseudoallergies. Urticarial lesions were not associated with C1-INH deficiency. 24% of the patients had at least one episode of laryngeal edema. 40% of patients were unable to identify a trigger of edema formation. The others indicated as triggers trauma, hormonal changes, mental stress, insect stings and in a few cases food and drugs. Menstruation and oral contraceptives aggravated or made disease manifestations more frequent. In contrast, during pregnancy in many cases clinical manifestations improved and delivery posed no problems. The possibility of HAO is very much suggested by the tailure of edema to respond to classical anti-allergic therapy. Therapy of choice of acute attacks is C1-INH concentrate. No side reactions, antibody formation or virus transmission have been observed. For long term prophylaxis danazol, an attenuated androgen, or tranexamic acid, a protease inhibitor, was chosen. The daily dose of danazol should be kept as low as possible because of its anabolic, anti-estrogenic, anti-gestagenic, and anti-gonadotropic effects. Indeed, adverse reactions were observed in 41,7% of patients receiving danazol. Frequencies of adverse reactions were twice as common in women as in men. Adverse reactions were dose dependent and reversible except for one woman with irreversible deepening of her voice. Measuring C1r is a effective way to assess C1-INH function and monitor therapy.