Differentielle C0X-2/C0X-1-Hemmung und Nutzen-Risiko-Bewertung von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR): Neue Antworten auf alte Fragen?

 

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Abstract

Results on differences in the frequency of adverse effects to the Gl-tract, which had been found in a large observational study on the safety profile of currently used non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) were analysed for an association between gut toxicity their COX-1 inhibitory effects. Intensive monitoring of the safety profile of NSAIDs in a total of more than 18000 patients revealed highly significant (p< 0.001) differences between diclofenac and indomethacin/acemethacin in the frequency of adverse effects to the Gl-tract. NSAID profiles generated by pharmacodynamic modeling reflect major differences in the COX-1 inhibitory activity under therapeutic conditions using equipotent doses of the NSAIDs under comparison. These results confirm that NSAID toxicity for the Gl-tract is expressed by the differential COX-2/COX-1 inhibition and that agents having a more potent effect on COX-1 are more frequently associated with gut toxicity than agents targeting preferentially COX-2 and sparing COX-1.

Zusammenfassung

Ergebnisse einer epidemiologischen Studie unter Einschluß von mehr als 18000 Patienten zum Sicherheitsprofil häufig verordneter nicht-steroidaler Antirheumatika (NSAR) wurden auf einen Zusammenhang zwischen Toxizität für den Gastrointestinaltrakt und dem Hemmpotential für Cyclooxygenase-1 untersucht. In einer großen Anwendungsbeobachtung (SPALA) waren signifikante Unterschiede in der Häufigkeit von unerwünschten Effekten auf den Gl-Trakt aufgefallen, die beim Vergleich von Diclofenac einerseits und Indomethacin und Acemetacin andererseits hoch signifikant (p< 0,001) waren. Ein Vergleich der pharmakologischen NSAR-Profile zur differentiellen COX-COX-2/COX-1 -Hemmung durch Integration pharmakodynamischer und pharmakokinetischer Wirkstoff-Parameter zeigt, daß die Unterschiede in der gastrointestinalen Verträglichkeit mit dem Ausmaß der COX-1-Hemmung bei therapeutischer Dosierung der NSAR assoziiert sind. Damit finden die in der Anwendungsbeobachtung dokumentierten Ergebnisse eine pharmakologische Erklärung.