引用本文： 龙也, 王通, 刘佳鑫, 段鑫, 项舟. 重组人促红细胞生成素联合铁剂纠正老年股骨转子间骨折患者围术期贫血的临床研究. 中国修复重建外科杂志, 2019, 33(6): 662-665. doi: 10.7507/1002-1892.201812121 复制
随着生活、医疗水平的提高，人口平均寿命相应增加，股骨转子间骨折作为常见的骨质疏松骨折，发病率也是逐年升高[1]。为最大程度恢复关节功能，避免长期卧床导致的一系列并发症，临床上老年股骨转子间骨折常选择手术治疗。研究表明，股骨转子间骨折术后存在大量显性和隐性失血，这是引起患者贫血的主要原因之一[2]。而血红蛋白<100 g/L 是导致老年股骨转子间骨折患者住院期间死亡的独立危险因素[3]。同时，贫血会增加术后并发症发生率，延长住院时间，以及增加术中及术后输血概率，进而使患者面临一系列输血相关风险[4]。因此，围术期纠正贫血是治疗老年股骨转子间骨折患者不可忽视的环节。同种异体输血是临床常用的纠正贫血方式，但存在血型不符、输血并发症、血源紧张等问题，寻找替代治疗方案，以期更有效、安全解决围术期贫血问题具有重要意义。目前，重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）已用于临床治疗创伤和外科手术等引起的贫血，García-Erce 等[5]研究发现髋部手术前给予 rHuEPO 联合铁剂可以显著降低术后输血率。目前，有关 rHuEPO 联合铁剂用于老年股骨转子间骨折的临床研究报道较少，为此我们进行了一项回顾性比较研究，旨在探讨该方法纠正老年股骨转子间骨折患者围术期贫血的效果。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准
纳入标准：① 年龄>60 岁；② 经正位 X 线片及 CT 平扫+三维重建确诊为单侧股骨转子间骨折，不合并其他骨折；③ 采用闭合复位股骨近端髓内钉固定治疗；④ 病历资料完整。排除标准：① 存在恶性肿瘤或严重肝、肾功能不全；② 合并血液系统疾病。2016 年 4 月—2017 年 10 月，共收治 127 例单纯股骨转子间骨折患者，其中 71 例符合选择标准纳入研究。31 例使用 rHuEPO 联合铁剂纠正贫血（试验组），40 例未使用 rHuEPO 及铁剂（对照组）。
1.2 一般资料
试验组：男 13 例，女 18 例；年龄 68～96 岁，平均 84.1 岁。体质量指数为（21.38±2.53）kg/m2。致伤原因：摔伤 23 例，交通事故伤 8 例。左侧 14 例，右侧 17 例。骨折分型：A1 型 14 例，A2 型 10 例，A3 型 7 例。美国麻醉医师协会（ASA）分级：2 级 2 例，3 级 27 例，4 级 2 例。合并内科疾病：糖尿病 13 例，高血压 3 例，脑血栓 3 例。术前合并肺部感染 4 例，下肢深静脉血栓形成 2 例。既往骨折 4 例，桡骨骨折 2 例、尺骨骨折 1 例、尺骨鹰嘴骨折 1 例。本次骨折至入院时间（2.8±1.5） h，术前住院时间（6.55±4.11）d，手术时间（91.32±40.91）min。
对照组：男 14 例，女 26 例；年龄 64～91 岁，平均 81.5 岁。体质量指数为（22.47±3.33）kg/m2。致伤原因：摔伤 28 例，交通事故伤 12 例。左侧 19 例，右侧 21 例。骨折分型：A1 型 19 例，A2 型 12 例，A3 型 9 例。ASA 分级：2 级 3 例，3 级 37 例。合并内科疾病：糖尿病 20 例，高血压 9 例，脑血栓 5 例。术前合并肺部感染 6 例，下肢深静脉血栓形成 2 例。既往骨折 5 例，其中尺骨骨折 2 例、肱骨骨折 2 例、胫腓骨骨折 1 例。本次骨折至入院时间（2.6±1.2）h，术前住院时间（4.88±3.98）d，手术时间（94.43±48.11）min。
两组患者性别、年龄、体质量指数、致伤原因、骨折侧别及分型、ASA 分级、合并内科疾病、骨折至入院时间、术前住院时间以及手术时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
1.3 围术期治疗方法
入院后试验组患者开始给予 rHuEPO，每天 1 次、每次 10 000 U；铁剂，每天 1 次，每次 200 mg。使用时间 7～14 d，平均 9.1 d。对照组患者不接受 rHuEPO 及铁剂。术后两组患者均行常规抗凝和抗感染治疗。术后输血指征[6]：患者血红蛋白<90 g/L，或者血红蛋白>90 g/L，但患者有明显缺血缺氧症状，如心慌、气短、胸闷等。术后 3 d 在助行器辅助下下床活动，5 d 后逐渐行髋关节及膝关节功能锻炼，上下楼梯功能锻炼。
1.4 疗效评价指标
记录两组患者入院时及术后 1、3、7 d 血红蛋白水平，术后输血例数并计算输血率（输血例数/总例数×100%），术后输血量，术后并发症发生情况以及术后住院时间。
1.5 统计学方法
采用 SPSS23.0 统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本 t 检验；计数资料以率表示，组间比较采用 χ2 检验；检验水准 α=0.05。
2 结果
术后试验组 8 例（25.8%）、对照组 22 例（55.0%）进行输血，输血率比较差异有统计学意义（χ2=6.100，P=0.014）。试验组输血量为（1.96±0.85）U，明显低于对照组的（3.19±1.61）U，差异有统计学意义（t=2.350，P=0.026）。
试验组术前及术后 1、3、7 d 的血红蛋白分别为（105.23±13.15）、（96.06±9.85）、（94.45±11.43）、（114.87±10.20）g/L，对照组分别为（106.38±16.45）、（93.30±15.31）、（87.88±19.60）、（99.93±15.81）g/L。两组术前血红蛋白比较，差异无统计学意义（t=0.318，P=0.751）；术后试验组均高于对照组，其中术后 1、3 d 差异无统计学意义（t=−0.874，P=0.385；t=−1.659，P=0.102），术后 7 d 差异有统计学意义（t=−4.574，P=0.000）。
试验组术后住院时间为（6.16±3.97）d，较对照组的（9.25±4.47）d 明显缩短，差异有统计学意义（t=3.031，P=0.003）。术后并发症：试验组 8 例（25.8%）、对照组 14 例（35.0%）发生肺部感染，肺部感染发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.690，P=0.406）；经抗生素治疗后，出院时患者肺部感染均好转。试验组 6 例（19.4%）、对照组 8 例（20.0%）发生下肢深静脉血栓形成，发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.005，P=0.946）；均行抗凝、溶栓处理，未发生血栓脱落。患者均正常出院，住院期间无死亡。
3 讨论
闭合复位股骨近端髓内钉内固定是临床治疗股骨转子间骨折常用术式，具有手术操作简便、固定牢固、术中出血较少等优点[7]。但术后患者血红蛋白常显著下降，与术中观察的出血量不成正比[8]。王晓冬等[9]报道股骨转子间骨折围术期理论失血量为（960.1±142.5）mL，但是手术过程中的出血量仅为理论值的 20%～30%，从而发现了隐性失血现象。由于存在隐性失血，老年股骨转子间骨折患者围术期常发生贫血，而术后感染风险增加、同种异体输血增多、住院时间延长、住院死亡率增高均与贫血密切相关，因此纠正老年股骨转子间骨折患者围术期贫血具有重要意义[10]。
目前临床纠正围术期贫血手段主要包括自体血回输、输注同种异体血、促进自身机体造血治疗。其中自体血回输过程复杂，不适用于股骨转子间骨折[11]。输注同种异体血是临床常用方法，效果明显，但来源有限并存在输血相关不良反应问题，只适用于紧急状况下的急救措施，不是纠正贫血最佳方法[12]。因此，目前越来越多的研究探讨通过促进自身机体造血以纠正机体贫血的方案。
促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是一种疏水性糖蛋白，主要由哺乳动物肾脏分泌，已有研究表明 EPO 是红细胞成熟关键因素，可以促进红系祖细胞生长、增殖、分化和成熟，诱导红细胞特定蛋白表达，从而增加红细胞数量[13]。EPO 最早用于治疗肾性贫血，之后逐渐用于纠正创伤和外科手术引起的贫血[14]，Schmidt 等[15]首先将 EPO 应用于髋部骨折患者治疗中，结果显示 EPO 能有效改善患者贫血状况。此外，多项研究表明 EPO 联合蔗糖铁疗效优于单纯 EPO [2, 4, 6]。分析原因可能与股骨转子间骨折患者围术期贫血多与缺铁有关[16]，同时 EPO 通过刺激红细胞生成，导致体内自身造血加快，原料铁不足，如加入外源性铁剂，弥补该不足，则能达到更好造血效果[17-18]。本研究中，试验组选择 rHuEPO 联合铁剂治疗，术后仅 8 例患者输血，较对照组（22 例）明显减少，进一步提示 EPO 联合铁剂能降低老年股骨转子间骨折患者术后输血率和输血量。本研究结果与 Kateros 等[19]的研究结果一致。
以往研究中，大多数患者术后 1、3 d 血红蛋白无显著下降[20-21]，而本研究中试验组及对照组术后 1、3 d 血红蛋白水平均呈下降趋势，与张静萍等[22]的研究结果相似。我们分析可能与 EPO 使用剂量和时间有关。本研究试验组纳入患者均于入院后开始使用 rHuEPO，但是由于入院至手术时间较短，EPO 效果未得到充分调动，故术中及术后出血导致血红蛋白水平降低。既往也有文献报道，注射的 EPO 通常会在 3～4 d 后刺激前体细胞生成网织红细胞，8～11 d 才能达高峰[23]。虽然两组术后 1、3 d 血红蛋白水平无统计学差异，但试验组血红蛋白水平整体高于对照组；术后 7 d，患者全身状况好转，隐性失血减少，同时 EPO 联合铁剂刺激下机体造血量增加，血红蛋白水平逐渐回升，此时试验组血红蛋白水平显著高于对照组，差异有统计学意义。
有研究认为 rHuEPO 不改善患者术后机体功能的恢复[6, 10]。术后住院时间从一方面体现了患者术后恢复情况，本研究中试验组术后住院时间较对照组显著缩短，提示试验组患者身体恢复更快，更早达到出院标准，提示 EPO 可能有助于患者术后机体功能恢复，但该结论需要进行功能独立性分析验证。此外，试验组术后发生感染例数少于对照组，提示 EPO 可能会降低术后感染发生风险。以往有文献报道[24]，每日用量超过 5 000 U EPO 会增加患者下肢深静脉血栓形成概率，但本研究中术后两组下肢深静脉血栓形成发生率无显著差异，因此 EPO 是否会增加静脉血栓形成概率有待进一步观察。
综上述，老年股骨转子间骨折患者术前使用 EPO 联合铁剂可以提高术后血红蛋白水平，纠正围术期贫血，有利于患者术后恢复。但本研究为回顾性研究，纳入病例数较少，存在选择偏倚，同时仅观察了术后 7 d 内相关指标，研究结论有待扩大样本、延长随访时间进一步确认。
随着生活、医疗水平的提高，人口平均寿命相应增加，股骨转子间骨折作为常见的骨质疏松骨折，发病率也是逐年升高[1]。为最大程度恢复关节功能，避免长期卧床导致的一系列并发症，临床上老年股骨转子间骨折常选择手术治疗。研究表明，股骨转子间骨折术后存在大量显性和隐性失血，这是引起患者贫血的主要原因之一[2]。而血红蛋白<100 g/L 是导致老年股骨转子间骨折患者住院期间死亡的独立危险因素[3]。同时，贫血会增加术后并发症发生率，延长住院时间，以及增加术中及术后输血概率，进而使患者面临一系列输血相关风险[4]。因此，围术期纠正贫血是治疗老年股骨转子间骨折患者不可忽视的环节。同种异体输血是临床常用的纠正贫血方式，但存在血型不符、输血并发症、血源紧张等问题，寻找替代治疗方案，以期更有效、安全解决围术期贫血问题具有重要意义。目前，重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）已用于临床治疗创伤和外科手术等引起的贫血，García-Erce 等[5]研究发现髋部手术前给予 rHuEPO 联合铁剂可以显著降低术后输血率。目前，有关 rHuEPO 联合铁剂用于老年股骨转子间骨折的临床研究报道较少，为此我们进行了一项回顾性比较研究，旨在探讨该方法纠正老年股骨转子间骨折患者围术期贫血的效果。报告如下。
1 临床资料
1.1 患者选择标准
纳入标准：① 年龄>60 岁；② 经正位 X 线片及 CT 平扫+三维重建确诊为单侧股骨转子间骨折，不合并其他骨折；③ 采用闭合复位股骨近端髓内钉固定治疗；④ 病历资料完整。排除标准：① 存在恶性肿瘤或严重肝、肾功能不全；② 合并血液系统疾病。2016 年 4 月—2017 年 10 月，共收治 127 例单纯股骨转子间骨折患者，其中 71 例符合选择标准纳入研究。31 例使用 rHuEPO 联合铁剂纠正贫血（试验组），40 例未使用 rHuEPO 及铁剂（对照组）。
1.2 一般资料
试验组：男 13 例，女 18 例；年龄 68～96 岁，平均 84.1 岁。体质量指数为（21.38±2.53）kg/m2。致伤原因：摔伤 23 例，交通事故伤 8 例。左侧 14 例，右侧 17 例。骨折分型：A1 型 14 例，A2 型 10 例，A3 型 7 例。美国麻醉医师协会（ASA）分级：2 级 2 例，3 级 27 例，4 级 2 例。合并内科疾病：糖尿病 13 例，高血压 3 例，脑血栓 3 例。术前合并肺部感染 4 例，下肢深静脉血栓形成 2 例。既往骨折 4 例，桡骨骨折 2 例、尺骨骨折 1 例、尺骨鹰嘴骨折 1 例。本次骨折至入院时间（2.8±1.5） h，术前住院时间（6.55±4.11）d，手术时间（91.32±40.91）min。
对照组：男 14 例，女 26 例；年龄 64～91 岁，平均 81.5 岁。体质量指数为（22.47±3.33）kg/m2。致伤原因：摔伤 28 例，交通事故伤 12 例。左侧 19 例，右侧 21 例。骨折分型：A1 型 19 例，A2 型 12 例，A3 型 9 例。ASA 分级：2 级 3 例，3 级 37 例。合并内科疾病：糖尿病 20 例，高血压 9 例，脑血栓 5 例。术前合并肺部感染 6 例，下肢深静脉血栓形成 2 例。既往骨折 5 例，其中尺骨骨折 2 例、肱骨骨折 2 例、胫腓骨骨折 1 例。本次骨折至入院时间（2.6±1.2）h，术前住院时间（4.88±3.98）d，手术时间（94.43±48.11）min。
两组患者性别、年龄、体质量指数、致伤原因、骨折侧别及分型、ASA 分级、合并内科疾病、骨折至入院时间、术前住院时间以及手术时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
1.3 围术期治疗方法
入院后试验组患者开始给予 rHuEPO，每天 1 次、每次 10 000 U；铁剂，每天 1 次，每次 200 mg。使用时间 7～14 d，平均 9.1 d。对照组患者不接受 rHuEPO 及铁剂。术后两组患者均行常规抗凝和抗感染治疗。术后输血指征[6]：患者血红蛋白<90 g/L，或者血红蛋白>90 g/L，但患者有明显缺血缺氧症状，如心慌、气短、胸闷等。术后 3 d 在助行器辅助下下床活动，5 d 后逐渐行髋关节及膝关节功能锻炼，上下楼梯功能锻炼。
1.4 疗效评价指标
记录两组患者入院时及术后 1、3、7 d 血红蛋白水平，术后输血例数并计算输血率（输血例数/总例数×100%），术后输血量，术后并发症发生情况以及术后住院时间。
1.5 统计学方法
采用 SPSS23.0 统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本 t 检验；计数资料以率表示，组间比较采用 χ2 检验；检验水准 α=0.05。
2 结果
术后试验组 8 例（25.8%）、对照组 22 例（55.0%）进行输血，输血率比较差异有统计学意义（χ2=6.100，P=0.014）。试验组输血量为（1.96±0.85）U，明显低于对照组的（3.19±1.61）U，差异有统计学意义（t=2.350，P=0.026）。
试验组术前及术后 1、3、7 d 的血红蛋白分别为（105.23±13.15）、（96.06±9.85）、（94.45±11.43）、（114.87±10.20）g/L，对照组分别为（106.38±16.45）、（93.30±15.31）、（87.88±19.60）、（99.93±15.81）g/L。两组术前血红蛋白比较，差异无统计学意义（t=0.318，P=0.751）；术后试验组均高于对照组，其中术后 1、3 d 差异无统计学意义（t=−0.874，P=0.385；t=−1.659，P=0.102），术后 7 d 差异有统计学意义（t=−4.574，P=0.000）。
试验组术后住院时间为（6.16±3.97）d，较对照组的（9.25±4.47）d 明显缩短，差异有统计学意义（t=3.031，P=0.003）。术后并发症：试验组 8 例（25.8%）、对照组 14 例（35.0%）发生肺部感染，肺部感染发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.690，P=0.406）；经抗生素治疗后，出院时患者肺部感染均好转。试验组 6 例（19.4%）、对照组 8 例（20.0%）发生下肢深静脉血栓形成，发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.005，P=0.946）；均行抗凝、溶栓处理，未发生血栓脱落。患者均正常出院，住院期间无死亡。
3 讨论
闭合复位股骨近端髓内钉内固定是临床治疗股骨转子间骨折常用术式，具有手术操作简便、固定牢固、术中出血较少等优点[7]。但术后患者血红蛋白常显著下降，与术中观察的出血量不成正比[8]。王晓冬等[9]报道股骨转子间骨折围术期理论失血量为（960.1±142.5）mL，但是手术过程中的出血量仅为理论值的 20%～30%，从而发现了隐性失血现象。由于存在隐性失血，老年股骨转子间骨折患者围术期常发生贫血，而术后感染风险增加、同种异体输血增多、住院时间延长、住院死亡率增高均与贫血密切相关，因此纠正老年股骨转子间骨折患者围术期贫血具有重要意义[10]。
目前临床纠正围术期贫血手段主要包括自体血回输、输注同种异体血、促进自身机体造血治疗。其中自体血回输过程复杂，不适用于股骨转子间骨折[11]。输注同种异体血是临床常用方法，效果明显，但来源有限并存在输血相关不良反应问题，只适用于紧急状况下的急救措施，不是纠正贫血最佳方法[12]。因此，目前越来越多的研究探讨通过促进自身机体造血以纠正机体贫血的方案。
促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是一种疏水性糖蛋白，主要由哺乳动物肾脏分泌，已有研究表明 EPO 是红细胞成熟关键因素，可以促进红系祖细胞生长、增殖、分化和成熟，诱导红细胞特定蛋白表达，从而增加红细胞数量[13]。EPO 最早用于治疗肾性贫血，之后逐渐用于纠正创伤和外科手术引起的贫血[14]，Schmidt 等[15]首先将 EPO 应用于髋部骨折患者治疗中，结果显示 EPO 能有效改善患者贫血状况。此外，多项研究表明 EPO 联合蔗糖铁疗效优于单纯 EPO [2, 4, 6]。分析原因可能与股骨转子间骨折患者围术期贫血多与缺铁有关[16]，同时 EPO 通过刺激红细胞生成，导致体内自身造血加快，原料铁不足，如加入外源性铁剂，弥补该不足，则能达到更好造血效果[17-18]。本研究中，试验组选择 rHuEPO 联合铁剂治疗，术后仅 8 例患者输血，较对照组（22 例）明显减少，进一步提示 EPO 联合铁剂能降低老年股骨转子间骨折患者术后输血率和输血量。本研究结果与 Kateros 等[19]的研究结果一致。
以往研究中，大多数患者术后 1、3 d 血红蛋白无显著下降[20-21]，而本研究中试验组及对照组术后 1、3 d 血红蛋白水平均呈下降趋势，与张静萍等[22]的研究结果相似。我们分析可能与 EPO 使用剂量和时间有关。本研究试验组纳入患者均于入院后开始使用 rHuEPO，但是由于入院至手术时间较短，EPO 效果未得到充分调动，故术中及术后出血导致血红蛋白水平降低。既往也有文献报道，注射的 EPO 通常会在 3～4 d 后刺激前体细胞生成网织红细胞，8～11 d 才能达高峰[23]。虽然两组术后 1、3 d 血红蛋白水平无统计学差异，但试验组血红蛋白水平整体高于对照组；术后 7 d，患者全身状况好转，隐性失血减少，同时 EPO 联合铁剂刺激下机体造血量增加，血红蛋白水平逐渐回升，此时试验组血红蛋白水平显著高于对照组，差异有统计学意义。
有研究认为 rHuEPO 不改善患者术后机体功能的恢复[6, 10]。术后住院时间从一方面体现了患者术后恢复情况，本研究中试验组术后住院时间较对照组显著缩短，提示试验组患者身体恢复更快，更早达到出院标准，提示 EPO 可能有助于患者术后机体功能恢复，但该结论需要进行功能独立性分析验证。此外，试验组术后发生感染例数少于对照组，提示 EPO 可能会降低术后感染发生风险。以往有文献报道[24]，每日用量超过 5 000 U EPO 会增加患者下肢深静脉血栓形成概率，但本研究中术后两组下肢深静脉血栓形成发生率无显著差异，因此 EPO 是否会增加静脉血栓形成概率有待进一步观察。
综上述，老年股骨转子间骨折患者术前使用 EPO 联合铁剂可以提高术后血红蛋白水平，纠正围术期贫血，有利于患者术后恢复。但本研究为回顾性研究，纳入病例数较少，存在选择偏倚，同时仅观察了术后 7 d 内相关指标，研究结论有待扩大样本、延长随访时间进一步确认。