Open Access, Peer-reviewed
pISSN 2288-0402
eISSN 2288-0410
    Allergy Asthma Respir Dis. 2023 Oct;11(4):180-186. Korean.
    Published online Oct 30, 2023.
    https://doi.org/10.4168/aard.2023.11.4.180
    © 2023 The Korean Academy of Pediatric Allergy and Respiratory Disease; The Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology
    Original Article
    소변 내 류코트리엔 농도에 따른 천식 환자들의 표현형 비교
    강상록,1 장재혁,1 전현섭,1 반가영,2 박해심1
    Stratification of clinical and inflammatory phenotypes according to the urinary leukotriene E4 level in adult asthmatics
    Sangroc Kang,1 Jae-Hyuk Jang,1 Hyun-Seob Jeon,1 Ga-Young Ban,2 and Hae-Sim Park1
      • 1아주대학교 의과대학 알레르기내과학교실
      • 2한림대학교 강동성심병원 호흡기알레르기내과
      • 1Department of Allergy and Clinical Immunology, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea.
      • 2Department of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine, Hallym University Kangdong Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, Seoul, Korea.
    • Correspondence to: Hae-Sim Park. Department of Allergy and Clinical Immunology, Ajou University School of Medicine, 164 Worldcup-ro, Yeongtong-gu, Suwon 16499, Korea. Tel: +82-31-219-5000, Fax: +82-31-216-6380, Email: hspark@ajou.ac.kr
    Received February 09, 2023; Revised August 18, 2023; Accepted August 23, 2023.

    This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/).

    Abstract

    Purpose

    Cysteinyl leukotrienes (CysLTs) have been recognized as key mediators associated with type 2 inflammation in the airways of asthmatic patients. CysLTs are associated with airway constriction, eosinophil recruitment/activation, and airway remodeling. The study aimed to understand the role of CysLTs in adult asthmatics in a real-world clinical setting.

    Methods

    One hundred five adult asthmatics who had maintained antiasthmatic medications were enrolled. Asthmatic subjects were classified into 2 groups according to urinary leukotriene E4 (uLTE4) levels, and their clinical parameters and inflammatory mediators, including forced expiratory volume in 1 second (FEV1) %, fractional exhaled nitric oxide (FeNO), blood eosinophil count, serum periostin (sPON), and urinary eosinophil derived neurotoxin (uEDN) were compared between the high-uLTE4 and low-uLTE4 groups.

    Results

    The prevalence of chronic rhinosinusitis (CRS), severe asthma, and aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD) were significantly higher in the high-uLTE4 group than in the low-uLTE4 group. The high-uLTE4 group had lower FEV1% and maximal midexpiratory flow %, but higher FeNO levels than the low-uLTE4 group. In addition, blood eosinophil count, sPON, and uEDN levels were significantly higher in the high-uLTE4 group than in the low-uLTE4 group. The presence of AERD and levels of FeNO, sPON, and uEDN were significantly associated with higher uLTE4 levels in asthmatics.

    Conclusion

    CysLTs are associated with type 2 inflammation in the airways of asthmatic patients, contributing to the development of AERD, CRS, and asthma severity. The stratification of clinical phenotypes according to the uLTE4 level could support optimizing anti-inflammatory therapy for better control of asthma.

    Keywords
    Asthma; Leukotriene; Asthma severity; Asthma control status; Eosinophil

    서론

    천식은 호산구 침윤을 특징으로 하는 기도염증, 기도과민성 및 가역적인 기도 폐쇄를 특징으로 하는 만성 질환으로, 그 원인과 표현형은 다양하다.1, 2 천식의 유병률은 증가 추세에 있어, 국내외적으로 주요 보건 문제로 인식되고 있다.1 기도 염증의 병인 기전에는 2형 T 림프구인 T helper 2 및 선천성 면역세포(innate lymphoid cell type 2) 반응과, 호산구, 비만세포, 단핵구, 호염기구 및 호중구 등의 염증 세포 침윤이 관여하고, 기도 구성 세포인 상피세포 및 평활근 세포들의 활성과 이들 세포에서 분비되는 다양한 화학매개체 및 사이토카인이 관여한다.2, 3

    시스테닐 류코트리엔(cysteinyl leukotriene, CysLT)은 호산구, 비만세포, 호염기구, 혈소판, 중성구 등에서 생성되며,4, 5, 6 2형 기도 염증반응에 관여한다. CysLT의 생성은 세포막 내에 존재하는 아라키돈산(arachidonic acid)에 5-lipoxygenase (5-LO) 효소가 작동하여 류코트리엔 A4 (leukotriene A4)가 생성되고, leukotriene C4 (LTC4)와 leukotriene D4 (LTD4)를 거쳐 최종 대사산물인 leukotriene E4 (LTE4)가 생성되어 검출된다. LTC4/LTD4/LTE4는 모두 시스테인(cysteine)기를 포함하고 있어 CysLT이라 명명하며, 천식 환자에서 정상인에 비해 높게 검출된다.4, 5, 6, 7 CysLT은 그 수용체(cysteinyl leukotriene receptor, CysLTR)와 결합 후 작용하는데, 수용체는 G protein coupled receptor에 속하고, 세 종류가 존재한다. CysLT은 CysLTR1, CysLTR2, CysLTR3 중 친화성이 가장 강한 CysLTR1에 주로 작용하여 비만세포를 활성화시키고 prostaglandin D2와 thromboxane A2 생성에 관여하며, 기도 평활근 세포를 수축시킨다.8

    천식 환자에서 CysLT은 기도 수축, 염증세포의 침윤, 혈관 투과성 증가, 호산구 이동/활성화를 유도하며,9 기도상피세포의 활성화와 transforming growth factor beta-1 (TGF-β1)생성을 유도한다. 유리된 TGF-β1는 기도 평활근 세포의 증식을 유발하여 기도 개형(airway remodeling)을 일으킬 수 있다.10, 11 이와 같이 천식의 병인기전에 CysLT의 다양한 역할이 알려지면서, 이를 억제하기 위한 류코트리엔 수용체 억제제(leukotriene receptor antagonist, LTRA)가 개발되어, 실제 임상에서 광범위하게 처방되고 있다.12

    LTE4는 혈청과 소변 모두에서 안정적으로 존재하지만, 혈청 농도는 낮아 검출이 어렵고, 대부분 소변 내 농도를 측정한다.13, 14, 15, 16 따라서 소변 내 LTE4 (urinary LTE4, uLTE4) 측정이 체내 CysLT의 변화를 측정할 수 있는 비침습적이고 유용한 방법으로 알려져 있다.14 CysLT의 과다 생성과 관련된 천식으로 아스피린 악화 호흡기질환(aspirin exacerbated respiratory disease, AERD)이 있다. AERD 환자군은 아스피린 내성 천식(aspirin tolerant asthma, ATA)군에 비해 uLTE4 농도가 증가되어 있었고,17, 18, 19 흡입스테로이드-지속형베타2항진제(inhaled corticosteroid-long acting beta-2 agonist, ICS-LABA)와 LTRA를 사용하여도 여전히 증가 소견이 관찰되었으며 호산구 활성도와 비례하였다.20

    이에 이 연구에서는 실제 임상현장의 천식 환자에서 CysLT과 기도 염증과의 연관성을 규명하기 위하여, 현재 항염증 유지 약제를 사용하고 있는 성인 천식 환자들에서 uLTE4 농도를 측정하고, 그 결과에 따라 증가군과 감소군 간에 임상적인 특징과 염증매체 치를 비교 분석하였다.

    대상 및 방법

    1. 대상

    아주대학교병원 알레르기내과에 내원한 만 19세 이상의 성인 천식 환자 105명을 대상으로 하였다. 천식의 진단은 최근 Global Initiative for Asthma (GINA)지침에 기반하여, 천식의 전형적인 임상 증상과 기도가역성 혹은 기도과민성이 증명된 경우 등록하였다.1 기도가역성은 기관지확장제 투여 후 1초당최대호기값(forced expiratory volume in 1 second [FEV1]% 예측치)이 기저치의 12% 이상 증가하고 또한 200 mL 이상 증가한 경우로 정의하였고, 기도과민성은 메타콜린 기관지유발검사에서 PC20 (provocative concentration of methacholine causing a 20% fall in FEV1)치가 16 mg/mL 이하인 경우로 판정하였다. 제외 기준은 (1) 4개월 이내 생물학적 제제(omalizumab, mepolizumab, reslizumab, dupilumab)를 사용한 경우, (2) 현재 흡연자 혹은 30일 이내에 금연한 경우, (3) 7일 내 천식 유지 치료제가 변경된 경우로 하였다. 모든 연구 대상자에게 등록 당시 연구 관련 동의서를 취득하였고, 연구는 아주대학교병원 기관심사위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받았다(IRB 승인번호: AJIRB-BMR-KSP-22-150).

    2. 임상 정보 수집 및 대사산물 측정

    성별, 나이, 신체질량지수(body mass index)와 흡연력을 조사하였고, 아토피 유무는 알레르기 피부단자시험에서 한 가지 이상의 흡입 항원에 3+ (양성대조군과 동일한 크기의 반응) 이상의 반응을 보이는 경우, 혈청 항원 특이 IgE가 0.35 kU/L 이상인 경우 혹은 혈청 총 IgE가 114 kU/L 이상인 경우로 정의하였다. 부비동 단순촬영(paranasal sinus x-ray)을 시행하여 만성비부비동염(chronic rhinosinusitis, CRS)의 동반 여부를 확인하였다. 아스피린 악화 호흡기질환은 천식 환자 중 아스피린이나 비스테로이드성 항 염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drug) 투여 후 천식 악화를 경험한 전형적인 병력이 있거나, 아스피린 기관지유발검사(lysine-aspirin bronchial provocation test)에서 양성 소견을 보인 경우에 진단하였다. 천식 조절 상태는 GINA 지침에 따라 주간 증상, 활동제한, 야간 증상, 증상완화제의 사용 여부를 평가하여, 완전 조절(well controlled), 부분 조절(partly controlled), 조절 안 됨(uncontrolled)의 세 가지 군으로 분류하였다.1 중증 천식(severe asthma)은 American Thoracic Society/European Respiratory Society 기준에 따라 정의 하였다.21 ICS-LABA의 사용 유무, 종류, 용량을 조사하여 GINA 지침에 따라 저용량, 중간용량, 고용량으로 분류하였고(beclometasone dipropionate: 100–200 µg, >200–400 µg, >400 µg; budesonide: 200–400 µg, >400–800 µg, >800 µg; fluticasone propionate: 100–250 µg, >250–500 mcg, 500 µg), LTRA의 사용 유무와 종류(montelukast, pranlukast)를 조사하였다. 호기산화질소(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)는 NIOX analyzer (Aerocrine AB, Solna, Sweden)를 사용하여 분석하였고, 혈청 총 IgE치는 ImmunoCAP system (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)을 이용하여 분석하였다. 호산구성 염증 지표인 혈청 및 소변 내 호산구 유래 신경 독소(eosinophil derived neurotoxin, EDN)치는 enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) kit로 측정하였고(K-EDN by SKIMS-BIO Co., Seoul, Korea), 또 다른 호산구성 염증 지표인 periostin치도 ELISA kit를 사용하여 측정하였다(Shino-Test, Kanagawa, Japan). uLTE4를 포함한 화학 매체를 분석하기 위하여 liquid chromatography-tandem mass spectrometry를 사용하였다. Chromatography 분리는 Water Acquity UPLC system (Waters) 및 Hypersil GOLD (2.1×100 mm, 1.9 µm: ThermoScientific, San Jose, CA, USA)를 사용하였고, 중수소화된 내부표준을 사용하였다(LTE4-d5, PGF2α-d4). 데이터는 API5500 triple quadrupole mass spectrometer (AB Sciex, Framingham, MA, USA)를 사용하여 얻었다. uLTE4를 비롯한 urine prostaglandin F2α (urine PGF2α), uEDN 수치를 소변 샘플에서 분석하였고, 소변 샘플의 분석 시에는 생물표지자 각각의 실제 농도를 보정하기 위해 소변 내 크레아티닌(urine creatinine)치를 측정하여 LTE4/Cr 비를 분석하여 비교하였다.22 uLTE4를 포함한 화학 매체 분석 시 측정값에 영향을 미칠 수 있는 보관 온도를 통제하였는데, 연구 등록 당시 각 환자들의 혈액과 소변을 채취하여 영하 70도에 보관한 후, 대상자 등록을 마친 후 분석하였다.

    3. 통계 분석

    통계 분석은 R ver. 4.2.2 (R Core Team, Vienna, Austria)를 이용하였다. 두 군 간의 차이를 비교할 때, 평균값의 비교는 Student t-test를 사용하여 평균±표준편차로 표현하였고, 빈도의 분석은 Pearson chi-square test을 사용하여 빈도(%)로 표현하였다. General linear regression analysis를 사용하여 uLTE4에 영향을 주는 변수들을 비교하였고, receiver operating characteristic (ROC) 분석을 시행하여 어떤 변수가 높은 uLTE4군과 낮은 uLTE4군을 효과적으로 구분할 수 있는지, 그 가능성을 분석하였다. P 값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의한 것으로 정의하였다.

    결과

    1. 임상적 특성

    105명의 천식 환자들에서 측정한 uLTE4 농도의 중앙값(148.37 pg/mg Cr)을 기준으로 높은 군(high-urinary LTE4 group) 52명과, 낮은 군(low-urinary LTE4 group) 53명으로 나누어 분석하였다(Fig. 1). 나이는 높은 군에서 53.58±13.02세, 낮은 군에서 47.83±15.82세로 유의한 차이가 있었다(P=0.045). 두 군 모두 여성이 남성보다 많았으나, 통계적으로 유의한 차이는 없었다. BMI와 흡연력은 두 군 간에 유의한 차이가 없었다. AERD 동반율은 높은 군(55.8%)이 낮은 군(24.5%)에 비해 유의하게 높았고(P=0.002), 중증 천식 동반율도 높은 군(30.8%)이 낮은 군(11.3%)에 비해 유의하게 높았다(P=0.027). CRS의 유병률은 높은 군(73.9%)이 낮은 군(30.6%)에 비해 유의하게 높았다(P<0.001). 반면 아토피의 유무는 높은 군(42.3%)에 비해 낮은 군(67.9%)에서 유의하게 높았다(P=0.032). 호기산화질소는 높은 군(43.42±35.41 ppb)이 낮은 군(29.96±31.80 ppb)에 비해 유의하게 높았으며(P=0.048), FEV1%치는 높은 군(86.65±20.16%)이 낮은 군(95.29±15.40%)에 비해 유의하게 낮았다(P=0.016). Maximum mid expiratory flow (MMEF)%치는 높은 군(65.89±29.24%)이 낮은 군(79.57±27.89%)에 비해 유의하게 낮았다(P=0.016) (Table 1).

    Fig. 1
    Comparison of urinary LTE4 levels between the two study groups. The median of urinary LTE4 levels of asthmatics is presented by red line. LTE4, leukotriene E4; Cr, creatinine.

    Table 1
    Comparison of clinical characteristics between the high- and low-urinary LTE4 groups

    2. 천식 조절 상태와 천식 치료제 사용

    천식 조절 상태를 비교하였을 때 완전조절/부분조절률은 높은 군이 80.8%, 낮은 군이 94.3%였고, 조절되지 않는 천식 환자율은 높은 군이 19.2%, 낮은 군이 5.7%로 두 군에 유의한 차이를 보였다(P=0.035). 천식 치료제 중 ICS-LABA와 LTRA 사용 여부를 비교하였을 때, 중간용량/저용량 ICS-LABA 사용률은 높은 군이 78.8%, 낮은 군이 92.5%였고, 고용량 ICS-LABA 사용률은 높은 군이 21.2%, 낮은 군이 7.5%으로 두 군에서 유의한 차이가 관찰되었다(P=0.046). LTRA 사용 유무는 두 군에서 유의한 차이가 없었고(Table 2), 사용한 LTRA의 종류에 따라 주요 임상지표의 차이를 비교하였으나, 두 군 간의 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

    Table 2
    Comparison of asthma control status and medication use between the high- and low-urinary LTE4 groups

    3. uLTE4 농도에 따른 화학 매체의 비교

    혈액 내 호산구 수(blood eosinophil count)는 높은 군에서 526.90±712.96 /µL, 낮은 군에서 261.20±179.12 /µL로 유의한 차이가 있었고(P=0.012), 혈청 periostin (sPON)치는 높은 군(89.42±30.02 pg/mL)이 낮은 군(66.21±23.13 pg/mL)에 비해 유의하게 높았다(P<0.001). 혈청 호산구 유래 신경 독소(serum eosinophil derived neurotoxin, sEDN)는 높은 군(97.41±51.85 ng/mL)이 낮은 군(77.58±31.90 ng/mL)에 비해 높았으나 통계적으로 유의하지 않았고(P=0.126), 소변 EDN (urinary EDN, uEDN)은 높은 군(6.97±7.09 pg/mg Cr)이 낮은 군(4.23±3.72 pg/mg Cr)에 비해 유의하게 높았다(P=0.021). Urine LTE4/PGF2α ratio는 높은 군에서 0.47±0.44, 낮은 군에서 0.08±0.06으로 유의한 차이가 있었다(P<0.001) (Table 3).

    Table 3
    Comparison of cellular and metabolic biomarkers between high- and low-urinary LTE4 groups

    4. uLTE4 농도와 연관 있는 인자 분석

    uLTE4 농도와 연관 있는 인자를 분석하기 위해 general linear regression analysis를 시행하였고 AERD 유무, 호기산화질소, sPON와 uEDN이 천식 환자에서 높은 uLTE4 농도와 유의한 연관성이 관찰되었다(Table 4).

    Table 4
    Factors affecting the urinary LTE4 levels in asthmatic patients

    5. uLTE4치의 높은 군과 낮은 군을 구별하는 인자 분석

    uLTE4 측정이 임상현장에서 적용이 용이하지 않은 점을 고려하여, 높은 uLTE4군을 간접적으로 예측하고자, 염증매체와 임상지표를 이용한 ROC 분석을 시행하였다. 앞선 결과에서 높은 uLTE4 농도와 유의한 연관성이 관찰된 변수로 ROC 분석을 시행하였고, sPON치는 63.8%의 민감도와 76.9%의 특이도(area under the curve, AUC)는 0.74로 높은 군과 낮은 군을 구분하였다. 반면 호기산화질소와 uEDN치는 요인 분석 결과에서는 각각 통계적으로 유의한 결과를 보였으나(Table 4), ROC 분석에서는 AUC 값이 0.63, 0.66으로 sPON에 비해 상대적으로 낮은 AUC 값을 보였다. 또한 혈액 내 호산구 수는 ROC 분석에서 78.8%의 민감도와 54.7%의 특이도(AUC, 0.71)로 높은 군과 낮은 군을 분류하였으나, 요인 분석에는 유의한 차이가 관찰되지 않았다(Fig. 2, Table 4).

    Fig. 2
    Receiver operating characteristic curves for discriminating asthmatics with high urinary LTE4 from those with low urinary LTE4. (A) Blood eosinophil count (area under the curve [AUC], 0.71; sensitivity, 78.8%; specificity, 54.7%). (B) Serum periostin (AUC, 0.74; sensitivity, 63.8%; specificity, 76.9%). LTE4, leukotriene E4.

    고찰

    여러 이전 연구에서 uLTE4 농도와 AERD 및 CRS 발생과의 연관성이 보고되었다.4, 14, 23 AERD는 천식, CRS, 아스피린 과민성을 특징으로 하는 기도염증질환으로 CysLT의 생성 증가가 주요 병인 기전이다.17, 18, 19 아라키돈산 대사는 5-LO 경로를 거쳐 CysLT이 생성되는 반면, cyclooxygenase-1 (COX-1) 경로를 통해 prostaglandin E2 (PGE2)가 생성되어 5-LO 경로를 억제하고 LTE4 생성을 줄인다. 따라서 AERD 환자는 COX-1 억제제인 아스피린 복용 시, PGE2 감소와 CysLT 생성이 급격하게 증가하여, 천식 증상이 악화된다. 또한 AERD 환자는 ATA 환자보다 기저 uLTE4 농도가 3–5배 상승해 있어, 아스피린 성분을 회피해도 질병의 자연경과를 변화시킬 수 없다.24 증가된 LTE4는 염증세포의 침윤, 혈관 투과성 증가 및 호산구 활성화를 유도하여 기도 염증 악화와 기도 수축을 강화하며, 또한 기도 평활근 증식과 기도 개형을 유도하여, 폐기능 저하에 영향을 미친다.9, 10, 11 이에, uLTE4의 측정은 여러 연구에서 AERD의 진단적 지표로 인정되고 있다.4, 20, 21, 25, 26, 27 AERD군과 ATA군을 비교한 본 연구팀의 선행 연구에서도 AERD군에서 ATA군에 비해 높은 uLTE4 농도를 확인하였다.20 uLTE4 농도 측정으로 제 2형 염증반응을 나타내는 CRS 유무를 높은 민감도와 특이도로 예측하였고,28 비용종을 동반한 CRS 환자들을 대상으로 진행한 연구에서도 uLTE4의 증가와 CRS 중증도 지표인 Lund-Mackay CT 점수, 혈청 IgE 및 혈중 호산구 수 간의 유의한 연관성을 관찰하였다.29 또한, uLTE4와 천식의 중증도 간 연관성을 관찰한 여러 연구가 있었고,7, 14, 25, 30 uLTE4의 증가와 FEV1%의 감소 간 역상관성도 보고되었다.31 이 연구에서도 uLTE4 농도가 높은 환자군에서 AERD, CRS 및 중증 천식의 유병율이 높고 FEV1%와 MMEF%치가 낮았으며, 반면 FeNO치는 높았다. 이는 CysLT이 천식 환자에서 2형 기도염증을 악화시킬 수 있어, AERD 및 CRS의 발생과 천식의 중증도에 기여한다고 판단된다. 아울러 이전 연구를 통해 uLTE4가 천식 조절 상태와 연관되어 있음을 밝힌 바 있고,7, 14, 25, 30 uLTE4 농도가 천식 악화 시에 증가한다는 보고도 있었다.31, 32 이 연구에서도 uLTE4 농도가 높은 군에서 조절되지 않는 천식의 빈도가 높았고, 고용량 ICS-LABA 사용 빈도가 높은 것으로 보여 CysLT 농도와 천식 조절 상태 간의 유의한 연관성을 확인하였다.

    CysLT는 주로 비만 세포뿐 아니라 호산구로부터 생성되며,18, 33 uLTE4 농도는 혈액 내 호산구 수 및 활성과 연관되어 있으며,4, 17, 23 기도염증반응과 관련이 있는 sPON과 uEDN도 연관이 있는 것으로 알려져 있다.17, 34 sPON은 2형 염증반응과 관련된 주요 cytokine인 IL-13치를 반영할 수 있는 생물 표지자로,35, 36, 37 IL-13에 반응하여 기도 상피세포에서 생성된 후 기도 모세혈관으로 분비되므로, 혈액에서 측정이 가능하다.38 한 연구에서 최대 용량의 흡입 스테로이드를 사용해도 증상이 지속되는 중증 천식 환자에서 sPON을 기도 내 호산구 활성화를 예측할 수 있는 단일 인자로 보고하였고,39 혈액 내 호산구 수, 호기산화질소치, 및 혈액 내 IgE치에 비해 기도 내 호산구 침윤 정도에 대해 우월한 예측성을 보고하였다. 천식 환자에서 흡입스테로이드 사용에 따른 호기산화질소와 sPON의 변화를 확인한 연구에서, 흡입스테로이드 사용 후 호기산화질소와 sPON 모두 유의하게 감소하였으나, 호기산화질소는 치료 12주 후부터 27.4% 이상 감소한 것에 비해, sPON은 24주 사용 후에도 5.4%만 감소하였다.35 이는 sPON이 높은 환자군에서는 흡입스테로이드의 염증 억제 효과의 한계를 시사한다. 또한 sPON이 AERD 환자군에서 ATA 환자군보다 유의하게 높았고, sPON과 TGF-β1 수치 사이에 양의 상관관계가 있어, sPON이 AERD 환자에서 호산구 염증과 기도 개형에 관여함을 알 수 있다.17, 20, 40 EDN은 활성화된 호산구의 과립 안에 존재하는 세포독성 단백질로, 천식 환자에서 호산구의 활성 및 탈과립과 연관된 생물학적 지표로 활용 가능성이 보고되었다.34 이 연구에서도 uLTE4 농도가 높은 군에서 낮은 군에 비해 유의한 uEDN 농도 증가를 확인하여, uLTE4의 증가와 호산구 활성화 사이의 밀접한 관련성을 시사한다. LTE4는 앞서 언급한 대로 아라키돈산 대사 중 5-LO 경로의 최종 대사산물이고 PGF2α는 COX 경로의 최종 대사산물 중 한 가지이다. 따라서 urine LTE4/PGF2α ratio의 증가는 아라키돈산 대사의 조절 이상을 의미하는데, 한 연구에서는 LTE4/PGF2α ratio가 이전 천식악화의 병력을 평가하는데 유용할 수 있음을 보고하였다.41 또한 천식 환자에서 높은 uLTE4에 영향을 주는 인자로는, AERD 유무, FeNO 수치, sPON과 uEDN치를 확인하였다. 따라서 uLTE4 측정은 천식 환자에서 2형 염증반응과 호산구 활성도를 예측할 수 있는 대사체일 뿐 아니라, AERD, CRS 및 중증 천식의 동반 유무를 예측하기 위한 지표로 활용 가능하다. 전신 스테로이드를 사용하는 조절되지 않는 AERD 천식 환자를 대상으로 한 대조군 연구에서 montelukast를 추가한 군에서 천식 악화 감소, 기관지 확장제 사용 감소, quality of life 증가를 보고한 연구가 있었고,42 이는 LTRA의 사용으로 CysLT 유래 염증을 조절하는 것이 천식 예후 개선에 도움이 됨을 시사하지만 현재는 CysLTR1을 차단하는 LTRA 외에는 CysLT 유래 염증을 효과적으로 조절하는 항 염증치료제가 없는 실정이다. 비록 5-LO inhibitor인 zileuton이 개발되어 사용되었지만 LTRA에 비해 나은 효과를 보여주지는 못하여 제한적인 사용에 그치고 있다. 이는 임상 현장에서, 유지 약물 치료 중에도 uLTE4 농도가 증가되어 있는 경우, 염증반응을 효과적으로 억제시킬 수 있는 추가 치료제의 필요성이 있음을 시사한다고 볼 수 있다.

    이 연구에는 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, 연구에 참여한 환자 수가 충분하지 않고, 단일 병원에서 진행한 연구로서, 보다 많은 수의 환자군을 대상으로 추가 다기관 연구가 필요하다. 둘째, 단일 시점에 연구한 단면 연구로, 임상적 특성과 화학 매체의 시간에 따른 변화 혹은 치료에 따른 변화를 평가하는데 제한점이 있다. 셋째, uLTE4 농도의 높은 군과 낮은 군을 분류하는 분리 값을 대상군의 중앙값을 기준으로 정한 바, 보다 다양한 기준점을 이용한 분석이 필요하다. uLTE4 농도는 분석법에 따라 변동이 가능한데, 한 연구에서는 104 pg/mg Cr을 정상 uLTE4 level로 보고하였고,4 또 다른 연구에서는 166 pg/mg Cr의 24시간 uLTE4 level이 천식 환자에서 aspirin sensitivity의 과거력을 89%의 민감도로 구분하였다고 보고하였다.14 이 연구의 uLTE4 분리값은 통계적으로는 연구 대상의 중앙값을 사용하였고, 앞선 연구 결과의 정상 수치인 104 pg/mg Cr와 aspirin sensitivity를 구분하는 수치인 166 pg/mg Cr 사이의 값임을 확인하여, 이를 토대로 높은 군과 낮은 군의 비교적 합리적인 비교가 가능할 것으로 판단하였고, 이 연구의 uLTE4의 분리 값은 이후 다른 연구에서의 참고치가 될 수 있을 것으로 생각한다. 위와 같은 제한점에도 불구하고 이 연구는 실제 임상 현장에서 천식 조절을 위한 항염증 약물을 유지중인 성인 천식 환자들을 관찰 대상으로 LTE4 농도에 따른 다양한 임상적 지표와 염증 수치들을 비교하여 유의한 지표를 제시하였고, 이는 임상 현장에 적용 가능한 정보를 제공하리라 생각한다.

    결론적으로 천식 환자에서 CysLT은 2형 염증 반응을 악화시켜, AERD와 CRS의 발생뿐 아니라 천식의 중증도에 기여한다. 따라서 uLTE4 농도에 따른 천식 환자들의 층화는 천식 표현형의 초기 분류와 적극적인 항 염증 치료제 결정에 도움을 준다.

    Notes

    The study was funded by the Korea Research-Driven Hospitals development grant (HR16C0001) and a grant from Dong-A ST.

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