약물이상반응(adverse drug reaction)은 type A와 type B로 나뉜다. Type A 반응은 예측이 가능하고 더 흔하며 약물의 약리학적 작용과 관련되지만, type B 반응은 예측 불가능하고 흔하지 않으며 약물의 약리학적 작용과 관련되지 않는다.1 약물알레르기(drug allergy)는 type B 반응의 일부로서, 명확한 면역 기전이 입증된 약물과민반응(drug hypersensitivity)이다.2 약물알레르기는 type I으로 분류되는 두드러기에서 아나필락시스에 이르기까지 다양한 중증도의 급성 발병 IgE 매개 반응과, type IV로 분류되는 양성 피부 발진에서 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 중증 피부 부작용에 이르기까지 다양한 중증도의 지연 발병 T세포 매개 반응이 있다.3

항생제 피부시험(antibiotics skin test)은 IgE 매개 환자를 식별하는 유용한 방법이다.4, 5, 6, 7, 8 IgE 매개반응에 의한 약물알레르기 과거력이 있는 환자는 항생제 사용을 하기 전에 항생제 피부시험을 할 필요가 있다. 피부시험을 할 필요가 있는 환자의 흔한 약물알레르기 증상에는 두드러기/혈관부종, 아낙필락시스, 기관지 경련, 비염, 결막염 등이 있다.9

하지만, IgE 매개 알레르기의 병력이 없는 사람들에게는 항생제를 투여하기 전 항생제 피부시험을 시행하는 것을 권고하지 않는다.3, 10, 11, 12 피부시험은 저위험 개인에 대한 선별 검사로 사용될 때는 유용성이 떨어지고, 고위험 환자에 대한 민감도가 더 높다.3 또한, 항생제 피부시험에 관한 프로토콜과 절차도 널리 표준화되어 있지 않다.3, 4, 11, 13 그럼에도 불구하고, 항생제 피부시험은 관행적으로 시행되고 있다.4, 11, 14

이와 같이 임상적으로 논란이 되고 있는 항생제 피부시험에 대한 표준화 및 가이드라인 제정을 위해서는 항생제 피부시험이 어떻게 시행되고 있는지 현황을 알 필요가 있다. 특히 소아청소년에서의 항생제 피부시험 현황에 대해서는 연구가 매우 적은 실정이다. 이 연구는 항생제 피부시험의 현재 실행 현황을 조사하는 것을 목표로 하였다. 이를 위해 이 연구에서는 항생제 피부시험을 수행한 사례 수, 약물이상반응 보고를 포함한 항생제 피부시험 결과와 임상 항생제 선택에 대한 양성 항생제 피부시험 결과의 영향에 대하여 조사하였다.

2019년 1월부터 2020년 12월 동안에 입원한 19세 미만의 소아 환자 입원 건수는 36,381건이었다. 36,381건의 입원 중 페니실린(ampicillin, ampicillin-sulbactam, amoxicillin-clavulanate, piperacillin-tazobactam)을 처방받은 건수는 7,589건(20.9%), 세팔로스포린(cefazolin, cefotaxime, cefotiam, cefpiramide, ceftriaxone, flomoxef)을 처방받은 건수는 16,468건(45.3%)이었다. 페니실린을 처방받은 7,589건 중 남자인 경우가 4,077건, 여자인 경우가 3,512건이었고 평균 연령은 3.9세였다. 세팔로스포린을 처방받은 16,468건 중 남자인 경우 10,040건, 여자인 경우 6,428건이었고 평균 연령은 5.8세였다(Table 1).

Table 1
Characteristics of subjects prescribed main penicillin or cephalosporin

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1. 페니실린

항생제 피부시험없이 페니실린을 투여한 경우는 2,622건(35%)이었고, 그 중 2건(0.08%)이 이상반응으로 보고되었다. 2건 중 한 건은 호흡곤란이었고 나머지 한 건은 두드러기였다. 나머지 4,967건(65%)은 항생제 피부시험을 시행 후 페니실린을 투여하였으며 시행한 항생제 피부시험 중 57건(1.1%)이 양성반응을 보였다(Fig. 1).

Fig. 1
Penicillin skin test results. AST, antibiotic skin test.

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57건 중 10건(18%)에서 항생제를 변경 없이 유지하였고 1건은 경구 약제로 변경, 6건은 항생제 중단, 5건은 다른 페니실린으로 변경, 25건은 세팔로스포린으로 변경, 8건은 lincosamide로 변경, 2건은 carbapenem으로 변경하여 투약하였다(Table 2). 항생제를 변경 없이 유지한 10명에서 이상반응 보고는 없었다.

Table 2
Final antibiotics following positive antibiotics skin test results (n=57)

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2. 세팔로스포린

세팔로스포린의 경우 15,473건(94%)에서 항생제 피부시험 없이 항생제를 투여받았고, 이 중 17건(0.1%)에서 이상반응이 보고되었다. 17건(항생제 피부시험 없이 ceftriaxone을 투여 받은 11건, cefazolin을 투여 받은 3건, cefotaxime을 투여 받은 1건, cefotiam을 투여 받은 2건)에서 이상반응이 보고되었다. 항생제 피부시험 없이 항생제를 투여받은 17건에서 두드러기 12건, 얼굴 부종을 동반한 두드러기 1건, 얼굴부종 1건, 호흡곤란 1건, 혈관부종 1건, 아나필락시스 1건이 보고되었다. 항생제 피부시험 없이 항생제를 투여받고 이상반응을 보고한 17건(0.1%) 중 아나필락시스와 같은 중대한 이상반응을 보인 건은 1건(0.006%)이었다. 이 케이스는 10세 남자로 내반첨족 교정 수술(equinovarus correction) 전 cefazolin 투약 후 혈관부종과 저혈압을 보여 아나필락시스 진단하에 소아중환자실에서 치료받았다

세팔로스포린 항생제 피부시험을 시행한 995건 중 22건(2.2%)에서 양성반응을 보였고(Fig. 2), 모두 다른 항생제로 변경하였다. 1건은 같은 세대의 다른 세팔로스포린으로 변경, 4건은 다른 세대의 세팔로스포린으로 변경, 5건은 lincosamide로 변경, 5건은 clarithromycin으로 변경, 3건은 페니실린으로 변경, 1건은 ciprofloxacin으로 변경, 1건은 gentamicin으로 변경하였다(Table 3).

Fig. 2
Cephalosporin skin test results. AST, antibiotic skin test.

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Table 3
Final antibiotics following positive antibiotics skin test results (n=21)

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페니실린이 처방된 건수 중 2/3에서 항생제 피부시험이 시행되었고, 세팔로스포린의 경우에는 6%에서만 항생제 피부시험이 시행되었다. 항생제 피부시험을 시행했을 때 양성 결과가 나오는 경우는 적었다. 항생제 피부시험을 시행한 페니실린 4,967건의 1.1%인 57건에서 양성이었고 항생제 피부시험을 시행한 세팔로스포린 995건 중 2.2%인 22건에서 양성이었다.

항생제 피부시험을 시행하지 않았을 경우 페니실린 중에는 심각한 약물이상반응이 없었고 세팔로스포린 15,473건 중 0.006%인 1건에서 심각한 약물이상반응(아나필락시스)이 있었다. 보통의 아나필락시스 유병률이 0.05%–2%인 것을 고려하면 유의미한 차이는 없어 보인다.

미국알레르기학회 및 세계알레르기학회(American Academy of Allergy, Asthma & Immunology and World Allergy Organization)의 2018 Symposium Penicillin and cephalosporin Allergy Testing Working Group에서는 IgE 매개 알레르기의 병력이 없는 사람들에게는 항생제를 투여하기 전 항생제 피부시험을 시행하는 것을 권고하지 않는다.3 이 연구에서 항생제 피부시험을 시행하지 않았을 경우 페니실린 중에는 심각한 약물이상반응이 없었고 세팔로스포린 15,473건 중 0.006%인 1건에서 심각한 약물이상반응(아나필락시스)이 있었으나 보통의 아나필락시스 유병률과 유의미한 차이가 없었다. 하지만 본원에서는 기본적으로 모든 페니실린 항생제에 대해 항생제 피부시험을 시행하고 있어 IgE 매개 알레르기 병력이 없는 환자에게 모든 페니실린 항생제에 대해 항생제 피부시험을 시행해야 할지에 대한 고민이 필요하다.

또한 현재 항생제 피부시험 관행의 위험-이점에 대해서 더 생각해 볼 필요가 있다. IgE 매개반응에 의한 약물알레르기 과거력(두드러기, 혈관부종, 아나필락시스, 기관지 경련, 비염, 결막염 등)이 있는 환자에서 항생제 피부시험 시행 시 피부단자시험(skin prick test) 또는 피내 시험(intradermal test)을 시행하게 된다. 피부단자시험 때에는 시행 약제와 양성 대조액, 음성 대조액(생리 식염수)를 모두 시험해야 한다. 피내 시험의 경우에는 피부단자시험에서 음성인 경우 시행하도록 되어 있다. 이 전체적인 과정에서는 환자의 과거력에 따라 알레르기 전문의의 지도하에 이루어지고 해석해야 한다. 하지만 본원에서는 피부단자시험 없이 바로 피내 시험을 진행하기 때문에, 고위험은 피내 검사만으로도 전신 반응을 일으킬 수 있어 주의가 필요하다.11

이 연구에서 페니실린에 대한 항생제 피부시험 결과가 양성이어도 항생제 투약을 유지한 10명에서 이상반응 보고는 없었다. 항생제 피부시험의 결과가 양성으로 보고되었을 때, 페니실린 사용은 제한되어야 하는가에 대한 고민이 필요하다. Sousa-Pinto 등15이 보고한 메타분석에 의하면 페니실린 피부시험의 민감도는 30.7% (18.9%–45.9%), 특이도는 96.8% (94.2%–98.3%)였다. 이 분석에 따르면 페니실린 알레르기의 유병률을 1%–2%로 추정할 때 피부시험 양성 예측도는 10%–15%, 음성 예측도는 98%–99%였다.15 민감도와 특이도를 통해 확인한 위음성률은 69.3%, 위양성률은 3.2%였다.15 양성예측도가 10%–15%에 불과하여 양성을 보인 환자들 중 대부분은 실제 페니실린 알레르기가 아니었다.15 또 다른 연구에 따르면 자신이 페니실린 알레르기가 있다고 말하는 사람 중 실제 페니실린에 대한 알레르기반응을 일으키는 사람은 1%–14%밖에 되지 않았다.16, 17, 18, 19, 20 따라서 항생제 피부시험의 결과가 양성으로 보고되었을 때, 페니실린 사용은 제한되어야 하는가에 대한 고민이 필요하고 병력을 확인하는 노력이 필요하다.21

이 연구의 제한점으로 이 연구에 이용한 증례의 약물에 대한 과거력을 파악하지 못하였다. 그리고 연구 목적상 항생제 피부시험이 양성일 경우 대체할 항생제 종류를 조사하다보니 항생제 피부시험이 양성인 증례에 대해서는 약물이상반응 발생 현황을 파악하였으나 항생제 피부시험이 음성인 증례에 대해서는 약물이상반응 발생 현황을 파악하지 못하였다. 그럼에도 소아에서의 항생제 피부시험의 현황에 대한 연구 자료가 매우 적기 때문에 현황을 확인할 수 있다는 점에서 이 연구는 의미를 가진다.

결론적으로 본원에서 시행한 항생제 피부시험의 결과가 양성일 때, 항생제 처방의 변경은 다양했다. 항생제 피부시험 절차의 표준화와 항생제 피부시험이 양성일 때 어떻게 해야 하는지에 관하여 보다 안전하고 효과적인 항생제 사용을 위한 표준화된 지침이 필요하다.