수면장애는 수면이상과 사건 수면을 포함하며, 삶의 질에 영향을 미친다. 수면이상은 불면증, 과다수면, 기면증과 수면무호흡증 등을 포함하는데, 수면 중 호흡에 생기는 이상은 최근 수면호흡장애(sleep-disordered breathing)로 명명되어 무호흡과 저호흡을 포함한다. 그중에서도 폐쇄성수면무호흡은 비만한 어른뿐 아니라, 상기도가 편도비대로 인해 좁아지는 소아에서 흔하다. 따라서 아이들에서 수면다원검사는 코골이와 구호흡이 심한 소아에서 편도아데노이드 절제술을 시행해야 하는지 평가하기 위한 도구로 주로 활용되었다.1, 2 그러나 수면다원검사는 본질적으로 고도비만이나 병적인 호흡이상을 동반하는 대상에서 수면 중 호흡이상의 정도와 위험을 평가하고, 치료방침을 결정하는 데 유용하다.2

프라더-윌리증후군(Prader-Willi syndrome, PWS)은 1만에서 3만 명당 한 명의 빈도로 발생하는 희귀질환으로3 신생아와 영아기에 심한 저 긴장이 특징적으로 나타난다. 이 시기 PWS 아이들은 빠는 힘이 약해 식이 저하 및 성장장애를 보이나, 이후 호전되어 영아기 이후에는 체중이 빠르게 증가하고, 소아기에는 고도비만으로 잘 진행한다. 이들은 특징적인 얼굴 모양을 보이며, 전 영역에 걸친 광범위한 발달 지연과 성선저하증, 행동장애가 나타나는 것으로 알려져 있다.4 PWS 아이들에서 수면호흡장애는 흔한 문제 중 하나로, 중추성무호흡과 폐쇄성무호흡이 모두 발생할 수 있다.5 내분비 진료지침에서는 PWS 환자들에게 적극적으로 수면다원검사를 시행하여 수면호흡장애를 평가하고 이에 대처하기를 추천하고 있다.6

실제로 해외의 연구들은 일찍이 PWS 환자들에게 수면호흡장애 여부를 평가하고 위험 인자와 대책들에 대해 다양한 분석 결과를 보고하고 있다. 우리나라에서도 성장호르몬이 PWS의 치료제로 승인되면서, 성장호르몬 치료 시작 전 수면호흡장애를 확인하기 위한 용도로 수면다원검사를 시행하는 경우가 늘어나고 있다. 더구나 폐쇄성수면무호흡이 의심되는 환자들에 대해 1형 수면다원검사가 보험 급여로 편입되면서, 수면다원검사에 대한 환자 부담이 줄어 검사에 대한 제약이 줄었다.

저자들은 본 기관에서 PWS로 진단된 소아들의 수면다원검사 결과를 분석하여, 국내 PWS 환자들에서 관찰되는 수면 중 호흡 이상의 빈도와 유형, 위험 요인에 대해 살펴보고자 한다.

PWS 환자는 영아기부터 높은 빈도로 수면호흡장애를 나타내는데 우리 환자에서는 과반수에서 중등증 이상의 중증도를 보이는 수면호흡장애를 보였다. 무호흡은 REM 수면에서 주로 나타났고, 폐쇄성무호흡을 보이는 경우가 더 많았다. 무호흡 시간이 15초 이상 지속되거나 수면 중 산소포화도가 70% 아래로 떨어지는 환자는 소수였으나 비만한 군에서는 산소포화도가 심각하게 떨어지는 대상자 수가 증가했다. 이 연구는 PWS 환자에서 수면다원검사 소견을 기반으로 수면호흡장애를 기술적으로 분석하고, 무호흡의 빈도뿐 아니라 심한 무호흡을 보이는 측면에서 연령이나 비만 등과 연관지어 살펴본 국내 첫 연구이다.

수면호흡장애는 PWS 환자의 주요 임상 특징 중 하나로, PWS는 일반 인구집단보다 수면호흡장애의 유병률이 높은 것으로 알려져 있다. 지금은 유전적 변이를 확인하여 PWS를 진단하지만, 이전에 임상적 진단 기준을 적용하던 시절에 수면호흡장애 혹은 수면무호흡은 심지어 PWS의 부진단 기준 중 하나였다.11 이후 PWS 환자를 진단 기준 별로 평가한 연구에서, 수면호흡장애는 전체 환자의 75.6%의 환자에서 발견되었으며, 단독으로 PWS를 진단하는 데는 36.8%의 민감도를 나타내었다.4 이 연구도 초기검사 27건 중 25건이 성장호르몬 투여 전 호흡부전 여부와 무관하게 시행한 수면다원검사였는데, 여기서 92.6%라는 높은 비율로 수면호흡장애가 관찰되었다. 모집 집단과 진단 기준에 따라 차이가 있으나, 다른 연구들에서도 62.5%–100%5, 12, 13, 14가 수면호흡장애를 나타내었으며, 이 연구는 이 중 높은 편이었다.

코골이가 있는 경우에 모든 환자에서 수면무호흡을 보였고, 절반 이상에서 중증의 수면무호흡을 보인 반면, 코골이가 없는 환자에서는 전체의 77.8%에서 수면무호흡을 보였고, 중증 수면무호흡을 보인 환자는 없었다. 코골이를 보이는 경우 수면무호흡의 중증도가 심하지만, 코골이가 없는 환자에서도 수면무호흡에 대한 평가가 필요한 것으로 보인다. 여기에서 수집한 코골이는 검사 당시 녹음기로 측정한 것으로 보호자가 관측한 수면무호흡 증상과 수면호흡장애 간의 연관성이 임상적으로 더 큰 의미가 있을 것으로 보이나 이 연구에서 후향적으로 자료를 수집했을 때 수면다원검사를 시행하기 이전 수면무호흡의 증상을 확인한 경우는 12명으로 절반 이상에서 증상을 파악하지 않아 보호자가 관측한 증상과 검사 결과와의 연관성은 분석할 수 없었다.

수면호흡장애는 폐쇄성무호흡이 우세하였다. 그리고 REM 수면기에 무호흡이 더 자주 발생하였다. 기존 연구에서 REM 수면 주기에서의 AHI가 일반적인 수면무호흡 환자군에 비해 높은 것으로 보고되었는데15 이는 REM 수면에서 상부 기도의 근육 긴장도가 저하되면서 폐쇄성무호흡이 악화되는 것이 일반 집단보다 심한 것으로 설명할 수 있다.16 PWS 환자들은 중추성과 폐쇄성무호흡 모두 잘 발생할 수 있다고 알려져 있는데, 발달의 저하, 근긴장도의 저하, 비만으로 인해 수면 중 기도의 개방성 유지가 잘 되지 않은 결과로 생각된다. 이 연구에서 약 22% 정도의 환자에서 중추성무호흡을, 59% 정도의 환자에서 폐쇄성무호흡을 보였고, 이 두 군의 연령을 비교하면 통계적으로 유의하지는 않지만 폐쇄성무호흡이 중추성무호흡보다 나이가 더 많은 경향을 보였다. 연령에 따른 수면호흡장애 패턴의 차이는 이전의 연구에서 보고된 바 있으며,17 다음 두 가지 상황으로 추정할 수 있다. 하나는 기도환기를 담당하는 호흡 중추에서 산소와 이산화탄소를 감지하여 호흡노력을 증가시키는 기능이 PWS 환자에서 떨어져 있는 것과 관련되기도 하지만,18 체격이 작은 반면 움직임이 많은 소아에게 필연적으로 동반될 수 있는 검사의 정확도 문제 때문일 수도 있다. 복부의 움직임을 평가하는 밴드를 팽팽히 조이지 못해, 원래는 폐쇄성무호흡으로 나타났으나, 무호흡이 확인된 상황에서 미세한 호흡 노력을 충분히 잡아내지 못하였기에 중추성이나 혼합성으로 잘못 분류되었을 수도 있다.

이 연구에서는 비만도가 증가할수록 수면호흡장애의 지표가 나빠졌다. WHZ가 증가할수록 AHI가 증가하였고, 최저 산소포화도는 감소하고, 최장 무호흡 시간이 길어졌다. Lin 등5의 보고에서도 연령 대비 BMIZ가 높아질수록 AHI, 최저 산소포화도, 각성 지표(arousal index)의 악화를 보인 바 있다. 한편 다른 다기관연구에서는 비만 지표와 수면지표와의 연관성이 없는 것으로 보고되었는데19 이 연구에서는 모집단의 연령이 1.0–14.5세로 이 연구보다 더 낮은 연령의 소아를 분석하였고, 이에 따라 BMI (중간값: 20 [16–34] kg/m²), BMIZ (중간값: 2.1 [1.2–2.8]), AHI (중간값: 1.8 [0.6–5.0])가 범위가 적어 지표의 상관관계가 뚜렷하게 나타나지 않은 것으로 생각된다. 이 연구도 z-score +2 SD 기준으로 비만과 그렇지 않은 환자군을 나누어 비교하였을 때는 수면 지표와의 연관성이 없는 것으로 나타났기에 수면지표의 악화는 BMI가 일반적인 비만 기준인 +2 SD보다 높은 기준 이상에서 더 뚜렷하게 나타나는 것으로 생각된다.

또한, 연령이 증가함에 따라 BMIZ와 WHZ가 증가하였는데 수면지표는 비만 관련 지표와 뚜렷한 연관성을 보인 반면, 연령과는 최장 무호흡 시간을 제외하고는 뚜렷한 연관성을 보이지 않았다. 2014년 보고된 16세 이하 PWS 환자의 수면호흡장애에 대한 메타-분석에서는, 이 연구와는 달리 연령이 증가하면서 수면호흡장애가 개선되는 양상을 보였는데,14 이 연구에서 중추성무호흡이 있는 환자들이 더 어린 연령을 보였던 것을 고려할 때, 이는 어린 연령에서 호흡 조절이 잘 되지 않아 심하게 나타났던 중추성무호흡이 연령이 증가하면서 개선되었던 것으로 보인다. 이 연구는 더 넓은 연령대의 PWS 환자를 포함한 연구로, 이후 연령대에서 체중이 증가하면서 폐쇄성무호흡이 악화되어 수면지표가 다시 악화되는 것으로 추정할 수 있다.

일반 소아에서 폐쇄성무호흡의 주요한 원인은 편도아데노이드 비대로 알려져 있다.20 과거 Scammon의 성장곡선에 따르면21 편도와 아데노이드는 림프기관에 속하므로 이른 나이에 빠르게 크기가 커져 아동기에 원래 크기의 200%에 이를 정도로 크기가 증가했다가 이후 점차 크기가 줄어든다고 알려졌다. 그런 이유로, 학동전기의 PWS 소아는 연령이 증가함에 따라 상기도의 확장 정도에 비해 더 과장되게 편도와 아데노이드가 크기가 커져 폐쇄성무호흡 발생에 취약한 것을 설명할 수 있다. 이 연구에서 학동기 이후에도 폐쇄성무호흡은 줄어들지 않았는데, 이는 편도아데노이드 비대가 학동기 이후의 PWS에서 수면무호흡의 주요기전이 아닐 가능성을 시사한다. 물론 최근 편도아데노이드가 학동기 이후에도 다른 림프조직과 달리 실제로 크기가 쉽게 줄어들지 않는다는 보고도 있으나,22 이 연구에서는 의무기록에 편도아데노이드 크기에 대해 평가한 자료가 없어 기여도 여부를 검증할 수 없었다.

수면 시 동반되는 호흡이상을 평가하는 지표는 전통적으로 무호흡과 저호흡의 빈도를 가지고 산출하였다. AHI도 중요하지만, 임상에서는 얼마나 심하게 호흡에 문제가 생기느냐 하는 것도 중요하다. 그런 관점에서 본 연구는 최장 무호흡 시간과 결과적으로 초래되는 최저 SpO₂ (saturation of partial pressure oxygen) 자료를 함께 수집하였다. 그 결과 연령이 증가할 때 최장 무호흡 시간이 악화되는 양상을 보였고, 비만군과 정상 체중군 사이에서도 최장 무호흡 시간의 차이를 보였다. 산소포화도의 저하가 30% 이상 심하게 나타난 환자는 총 3명이었는데 이들의 AHI는 각각 20.4, 86.6, 7.1로 두 명은 중증의 수면무호흡을 보였으나, 1명은 중등증으로 아주 심하지 않았고, 최장 무호흡 시간이 15초 이상인 7명의 환자의 AHI도 0.6-20.4로 분포가 넓고, 이 중 AHI가 10 이상인 중증 무호흡을 보인 경우는 2명에 불과하였다. PWS 환자에서 수면무호흡의 양과 질 지표 모두 유용한 정보를 제공할 것이지만, 수면무호흡으로 인한 치명적 사고 사례를 염려해야 하는 입장에서는 빈도를 나타내는 지수를 보고 안심하기보다 사건의 중증도를 반영하는 무호흡시간/포화도 감소 정도 지표의 이상을 보고 위험도를 가늠하는 것도 필요하다.

PWS 환자에서 심각한 무호흡이 발생할 때, 권할 수 있는 치료는 편도아데노이드 절제, 비침습적 지속적 양압환기 적용, 그리고 기관절개관이 있다.23 이 연구에서는 호흡장애지수가 높았던 3명은 일차치료로 편도아데노이드 절제술을 받았다. 이후 수면다원검사로 추적 관찰했는데, 두 명은 수면호흡장애 지표가 좋아진 반면, 한 명은 차도가 없었다. 편도아데노이드 절제가 비인두와 구인두의 공기흐름이 좋지 않은 폐쇄성수면무호흡 환자에서 우선적으로 고려해볼 수 있는 조치임을 고려할 때, 개선되지 않은 한 명은 편도아데노이드 절제술로 좋아지는 것보다 더 나쁘게 작용하는 인자가 있었을 것으로 생각된다. 이 환자의 경우, 수술 후 증가된 체중과 BMI가 주요 악화인자였을 것으로 추정되며, PWS의 무호흡에서 편도아데노이드 절제술과 함께 체중 관리 또한 강조되어야 함을 뒷받침할 사례로 볼 수 있다.

최근 PWS 환자의 치료로 성장호르몬 주사가 권고되고 있다. 성장호르몬 치료는 근육의 형성을 돕고, 비만도를 개선할 뿐 아니라, 운동 능력이 향상되어 중추성무호흡이 개선되는 것을 기대할 수 있고,16 수면 중 고탄산혈증에 대한 호흡보상 반응이 민감하게 잘 이루어지도록 돕는다.24 일부에서 성장호르몬 치료 초기에 수면호흡장애가 악화되어 치명적 결과를 초래한 경우도 보고되기도 하였으나,12, 25 장기적으로는 비만도를 개선하고 발달을 촉진하여 질병 자체의 자연 경과를 바꿀 것으로 기대되므로 성장호르몬 치료는 적극 추천되고 있다. 다만, 이 연구에서는 성장호르몬 치료 이후에 수면다원검사를 추적한 대상자가 아직 없어, 이러한 다소 상반된 기대효과와 위험에 대해 구체적 사례로 확인할 수 없었다.

이 연구는 후향적 연구로, 특정 희귀질환에 대해 수면다원검사 기록이 있는 환자들의 자료만을 검토하여 분석하였다. 전향적으로 자료를 수집하지 않았기에, 편도아데노이드 비대나 수정말람파티점수에 관한 자료를 분석에 사용할 수 없었다. 아울러, 수면장애는 산소포화도 저하를 동반하는 무호흡 이외에도 사건수면이나 기면증 같은 다른 형태로도 나타날 수 있는데, 이와 관련한 자료는 진료 당시 수집하지 않아서 확인할 수 없었다. 또한 환자 중 절반 이상에서 maternal methylation에 대한 정보만 확인하고 fluorescence in situ hybridization (FISH), methylation-specific multiplex ligation dependent probe amplication (MS-MLPA)는 시행하지 않아 genotype에 따른 분석을 시행할 수 없었다. 한편, 최근에 PWS로 진단된 환자는 증상과 관계없이 성장호르몬 치료 전 위험성을 평가하는 기초 자료로 수면다원검사를 시행하지만 이전에 진단된 아이들은 증상이 없다면 나이가 들어도 굳이 수면다원검사를 시행하지 않았을 가능성이 있어 이 질환의 자연경과를 왜곡시켰을 가능성이 있다. 그러나 이 질환이 외부 환경의 영향을 크게 받는 환경성 질환이 아닌 유전질환이고 검사 시점에 차이를 보이나 모두 성장호르몬 치료 전 시행한 결과들을 모아서 분석한 자료이므로, 그 밖의 치료는 수면에 영향을 크게 주지 않는 보존적 치료들이란 점을 고려할 때, 이 연구의 결과가 자연경과에 근접한 연령대별 수면 무호흡의 양상을 비교적 잘 반영한다 주장할 수 있다.

결론적으로 성장호르몬 치료를 시행하기 전, 다양한 시점에 시행한 수면다원검사들을 분석한 결과, PWS 환자들은 중증도에 차이가 있지만 대부분에서 수면호흡장애를 나타내었다. 비만도의 지표가 증가함에 따라 무호흡-저호흡 지수와 최장 무호흡시간이 길어지고, 최저 산소포화도가 감소하는 경향을 보였고, 연령에서는 차이를 보이지 않았다. PWS가 진단된 환자에게서 수면무호흡에 대한 평가는 필수적이며, 최근 성장호르몬 치료가 널리 도입됨에 따라 수면호흡장애가 바뀌는 양상과 결정 인자 등에 대해 지속적인 후속 연구가 필요하다.