포비돈은 살균력이 높고 독성이 낮아 상처 소독액으로 흔히 사용된다. 그러나 포비돈이 화장품이나 정제(tablet)의 첨가제로도 사용된다는 것은 잘 알려지지 않았다. 포비돈에 대한 과민반응은 주로 지연형 피부 과민반응 형태로 나타나는 것으로 보고되어 있다.1, 2, 3 아나필락시스는 국외에서 몇 사례가 보고되어 있으나,4, 5, 6, 7 매우 드문 것으로 알려져 있으며 국내 아나필락시스 사례는 보고된 바가 없다. 기존 연구 결과를 통해 방부제, 벤조에이트, 아황산염 및 착색소와 같은 식품 및 의약품 첨가제도 다양한 기전을 통해 아나필락시스를 유발할 수 있다고 보고된 바 있다.8 저자들은 포비돈 국소 도포 후 아나필락시스가 의심되는 증상을 경험했던 환자에서 경구 정제에 첨가된 소량의 포비돈에 의해 유사 증상을 재경험했을 것으로 추정되는 증례를 경험하여 보고하는 바이다.

환자: 18세 남성

주소: 갑작스러운 콧물, 코막힘, 결막 충혈, 눈꺼풀 부종, 기침 및 호흡곤란

현병력: 내원 20일 전 복통과 설사 증상으로 파모티딘(famotidine 20 mg), 사카로마이세스 보울라디균(saccharomyces boulardii 282.5 mg), 티로프라미드(tiropramide HCl 100 mg), 트리메부틴(trimebutine maleate 100 mg)을 처방을 받았다(Table 1). 첫 복용 직후 가벼운 기침과 경한 전신 가려움이 발생했으며, 다음날 아침 같은 약을 다시 복용한 직후 심한 콧물과 코막힘, 눈꺼풀 부종, 기침 및 호흡곤란이 발생하였다. 당시 의식 저하는 없었으며 증상 발생 즉시 타 병원 응급실을 방문하여 조치를 받은 후 호전되었다고 하였다. 혈압 저하 여부를 비롯한 당시 검진 소견, 치료를 위해 투약한 약물 등에 대한 외부 병원 기록을 확보하지 못하였으나, 약물 노출 후 갑자기 시작된 피부 및 호흡기 증상이 동반되었던 점으로 볼 때, 약물에 의한 아나필락시스이었을 가능성이 높을 것으로 보였다.

Table 1
Drug and drug additive

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과거력: 혈관 운동성 비염 외에 만성 질환은 없었다. 내원 2년 전 다리에 깊은 상처가 생겨 상처 부위에 베타딘(povidone-iodine)을 도포하고 약 5분 뒤 목 안이 붓는 느낌이 들면서 양측 눈이 심하게 가려웠다고 하였다. 이어 양측 결막이 붉어지고, 눈꺼풀이 부었으며, 코막힘, 전신 가려움, 두드러기 및 호흡곤란이 동반되었으나 목소리 변화는 없었다고 하였다. 증상 발생 즉시 타병원 응급실을 방문하였고, 치료 후 증상이 호전되었다고 한다. 이후 증상 없이 지내다가 몇 달 뒤 찰과상으로 베타딘을 상처 부위에 도포하였고, 5분 뒤 또 양쪽 눈과 몸 전체가 가려운 증상이 발생하였다. 이후 베타딘의 피부 도포를 중단하면서 유사 증상 없이 지냈다고 하였다.

가족력 및 사회력: 부모 및 형제 중 알레르기질환을 진단받은 사람은 없었다.

약물 피부 반응검사: 환자의 이전 병력을 고려하였을 때, 경구 약제에 포함된 미량의 포비돈이 원인이 되었을 가능성이 높을 것으로 추정하였다. 포비돈이 첨가제로 포함되어 있지 않은 약물로 경구유발검사를 하기 전, 기존에 보고된 논문을 참고하여 파모디딘에 대해서는 투약 전 피부반응검사를 시행해보기로 하였다.9 양성대조액으로 히스타민(1 mg/mL), 음성 대조액으로 생리식염수를 사용하였다. 피부바늘따끔검사(파모티딘 10 mg/mL)와 피내 반응검사(파모티딘 1 mg/mL)은 모두 반응을 보이지 않았다. 가장 가능성이 높을 것으로 판단된 베타딘은 과거 과민반응을 보인 바가 있어 검사하지 않기로 하였다. 그 외 약물에 대해서는 원인 가능성이 낮고, 참고 농도를 확인할 수 없어 피부반응검사를 시행하지 않았다.

약물 경구유발검사: 포비돈이 포함된 티로프라미드를 제외한 나머지 경구 약제에 대하여 다음과 같이 경구유발검사를 시행하였다. 검사는 다단계 유발검사 방법으로 진행하였으며, 캡슐 제제인 경우 캡슐 자체에 대한 반응 가능성을 배제하기 위해 빈 캡슐을 먼저 복용해보고 이상 없음을 확인하였다. 사카로마이세스 보울라디균 125 mg을 캡슐과 함께 30분 간격으로 2회 복용한 뒤 2시간 동안 관찰하였다. 이후 이상 반응이 나타나지 않았고, 생체 징후도 안정적이었다. 트리메부틴 50 mg을 30분 간격으로 2회 복용한 뒤 2시간 동안 관찰하였다. 마찬가지로 이상 반응이 나타나지 않았고, 생체 징후도 안정적이었다. 마지막으로 파모티딘 20 mg을 복용하였고, 2시간 동안 관찰하였으며, 이상 반응은 나타나지 않았다. 이에 티로프라미드 외 다른 약제에 대한 반응이 없음을 확인하였다. 티로프라미드 성분에 대한 반응 가능성을 배제하기 위해, 원내에 처방 가능한 약제들 찾아 보았으나 원내 티로프라미드 경구 제제는 모두 포비돈이 포함되어 있었으며, 티로프라미드 주사 제제는 원내에서 처방이 불가능하여 검사를 시행하지 못하였다.

검사실 검사: 입원 시 검사한 말초혈액검사에서 백혈구 5,440/mm³, 혈색소 14.7 g/dL, 혈소판 184,000/mm³이었고 호산구는 402개/mm³였다. 간기능 검사에서는 아스파르테이트 아미노전이효소/알라닌 아미노전이효소 41/33 IU/L로 정상이었다. 심전도검사에서 심박 수 47회/분으로 동성서맥(sinus bradycardia) 외 이상 소견은 없었다. 가슴 단순 X선 검사에도 이상 소견이 보이지 않았다. 이외에 다른 검사실 결과는 정상이었다.

경과: 포비돈 도포로 인한 아니필락시스 반응이 의심되는 환자가 여러 종류의 경구약제를 함께 복용한 직후 급성 과민반응이 다시 발생하여 내원하였고, 포비돈이 포함된 경구 제제 외 다른 약제에 대해 경구유발검사를 시행하여 반응 없음을 확인하였다. 비록, 티로프라미드 성분에 대한 반응 여부를 확인하지 못했으나, 해당 약제가 생명과 직결된 필수 약제라 할 수 없고, 병력에서 극미량 포함된 베타딘이 원인이었을 가능성이 높아 환자와 보호자에게 티로프라미드 및 베타딘이 첨가제로 포함된 약제를 회피하도록 교육하였다. 약물안전카드를 발급하였으며, 스스로 첨가제를 확인할 수 있도록 관련 정보를 제공하는 사이트(의약품 안전나라: http://nedrug.mfds.go.kr)를 안내하였다.

아나필락시스는 급격히 진행하여 생명을 위협할 수 있는 중증전신과민반응이다. World Allergy Organization 기준에 따르면 아나필락시스는 다음 진단 기준 중 하나를 만족하면 진단할 수 있다.10 피부, 점막에 갑자기 발생한 증상과 더불어 호흡기 증상 혹은 저혈압에 의한 증상이 하나라도 있으며 의심해 볼 수 있으며, 의심되는 알레르겐 노출이나 알고 있는 알레르겐 노출에 의해 호흡기 피부 점막 증상이 동반되거나 저혈압이 동반되는 경우 의심해볼 수 있다. 장기별로 피부 점막 증상은 전신 두드러기, 가려움, 홍조, 입술, 혀, 목젖의 부종이 있으며 호흡기 증상은 기관지수축에 의한 호흡곤란, 천명음, 저산소증 등으로 나타날 수 있다. 이 증례의 경우 약물 노출 직후 가려움, 두드러기로 나타난 피부 증상과 목쉼이 동반되지 않는 호흡곤란을 호소했기 때문에 두 가지 이상의 기관 침범 증상을 보였던 것으로 보인다. 호흡곤란이 비특이적인 가슴 답답함이나, 후두 부종에 의한 기도폐색으로 나타날 수 있겠으나, 이 증례에서는 기침이 동반되었고, 목소리 쉼은 없었던 것으로 보아 기관지 수축에 의한 호흡곤란이었을 가능성이 높을 것으로 추정하였다.

아나필락시스가 발생하는 기전은 크게 면역학적, 비면역학적, 그리고 특발성으로 나뉘며, 약물유발성아나필락시스는 크게 알레르겐 특이 면역글로불린 E (immunoglobulin E, IgE) 매개 반응과 비 IgE 매개 반응으로 나눌 수 있다. IgE 매개 반응은 약물에 노출된 이후 약물에 대한 특이 IgE를 생성한 후, 동일한 약물에 재노출된 경우 이미 생성되었던 특이 IgE와의 결합을 통해 비만세포를 활성화시킨다. 비 IgE 매개 반응의 경우 직접적인 비만세포 활성화, 보체 활성화, 약물의 대사산물이 관여함으로써 발생한다.10 노출력과 반응력을 바탕으로 반응 기전을 추정해볼 수 있으나 자세한 병력을 확인하기 어려운 경우에는 기전 및 원인 추정이 어려울 수 있다. IgE 매개 반응의 경우, 피부에 분포하고 있는 비만세포에 의심 약물을 노출시켜 히스타민 등 분비 물질 유리로 인한 팽진과 발적 반응이 발생하는지를 확인해 봄으로써 원인 약물에 대한 평가 및 감별 진단에 도움을 받을 수 있다.11 그러나 모든 약제에 대한 비자극 농도가 알려진 것이 아니며, 베타락탐계 항생제 외에는 표준화가 되어 있지 않아 실제 진료 환경에서 약물 피부반응검사를 모두 적용하기에는 어려움이 있다.12 아울러 아나필락시스의 경우, 원인 약제에 재노출 시 생명에 위협을 줄 수 있는 심한 반응이 나타날 수 있기 때문에 원인 약제 확인을 위한 유발 검사는 위험할 수 있다. 이를 보완하기 위해 혈청 특이 IgE나, 호염기구 활성 시험(basophil activation test, BAT)를 해볼 수 있으며 양성 결과가 나오는 경우 진단과 원인 약제 추정에 큰 도움이 될 수 있겠으나, 검사가 가능한 혈청 특이 IgE는 아목시실린, 암피실린, 페니실린, 세파클러로 제한되며, BAT는 아직 임상 현장에서 활용하기에는 여건상 어려움이 있다. 이 증례에서는 기존의 베타딘 반응력을 바탕으로, 최근 반응을 경험했을 당시 복용한 약제 중 극미량 포함된 베타딘이 원인으로 작용했을 가능성이 높을 것으로 판단하였으며, 그 외 약제를 경구유발검사를 통해 반응 없음을 확인하여 배제할 수 있었던 사례이다.

아나필락시스를 유발하는 원인 물질은 매우 다양한데10 약물인 경우, 약물 자체의 성분이 원인인 경우가 주로 보고되어 있으며, 드물지만 약물의 식별을 위해 사용하는 색소인 황색 5호, 보존제로 사용되는 황산염(sulfites), 글루탐산 모노나트륨(monodosodium glutamate; MSG) 등의 첨가제도 원인으로 보고된 바 있다.13

포비돈은 10K–700 K 달톤(dalton)의 분자량을 가진 중합체로 그 분자량에 따라 작용이 달라진다고 알려져 있다. 우리가 흔히 소독약으로 사용하는 포비돈은 40 K 달톤으로 우리 몸의 면역반응을 자극하는 반면 10 K 달톤의 분자량에서는 억제 T 세포(suppressor T cell)의 강력한 활성제로 작용한다.14 포비돈의 주요한 특성은 해독 및 자극 저하작용으로 각종 첨가제 및 화장품 등에 널리 사용된다. 화학적으로 중성이며 다른 효소에 의해 더 이상 분해되지 않은 안정성으로 안정제, 용해제, 코팅제로 사용되며 제약 정제, 식품, 헤어 케어 제품과 치과용 파우더 등에 포함되어 있다.15, 16 특히 포비돈은 정제의 경구 흡수를 쉽게 하여 약물 생산 시 첨가제로도 사용된다.17 20세기 중반에는 혈장 증량제로 정맥으로 사용되기도 하였다.18

포비돈의 광범위한 사용에도 알레르기 반응에 대한 보고는 드물었다. 지금까지 포비돈에 의한 알레르기성 접촉 피부염에 대한 보고는 있으나1, 2, 3 아나필락시스 반응에 대한 보고는 매우 드물다. Le Pabic 등4은 32세 남자가 수술 전 베타딘 소독 후에 아나필락시스가 발생하여, 9개월 후 피부바늘따끔검사에서 양성반응을 확인하여 진단한 경우를 보고한 바 있다. Rönnau 등5은 32세 남자가 도어그리핀(doregrippin)이라는 포비돈이 첨가된 아세트아미노펜 정제를 복용 후 아나필락시스가 발생하여 피부바늘따끔검사 및 특이 IgE 검사를 통해 확인하였다. Adachi 등6은 헤어트리트먼트 사용 후 여러 번 두드러기가 있었던 59세 여자 환자가 소독을 위해 질(vagina)에 포비돈요오드 용액을 사용 후 발생한 아나필락시스를 보고하였다. 환자는 피부반응검사에서 요오드에는 반응이 없었으나 포비돈에는 반응을 보였고, 사용하였던 헤어트리트먼트에도 포비돈이 들어가 있음을 확인하여 진단하였다. Garijo 등7은 알레르기비염이 있는 37세 남자가 파라메타손(paramethasone)을 관절강으로 주입 받고 20분 내에 호흡곤란, 천명음(wheezing), 두드러기를 호소하여 파라메타손 제조에 포비돈이 포함되어 있음을 확인하고 포비돈 유발검사를 통해 진단하였다.

이 증례도 이전에 보고된 증례와 같이 피부반응검사나 혈청검사를 통해 포비돈에 대한 특이 IgE를 확인할 수 있었다면, 보다 명확한 사례가 될 수 있었으나, 피부 노출에 의한 전신 과민반응 발생의 위험성, 환자가 아직 미성년인 점 및 본 기관의 여건상 체외 검사 시행이 어려웠던 점 때문에 추가 검사를 하지 못하였다. 기존 연구에서는 베타딘에 의한 급성 과민반응은 대부분 IgE 매개 반응 가능성이 높다고 언급하고 있으나, 이 환자의 경우 IgE 매개인지 혹은 직접 비만세포 자극을 통한 반응이었는지, 또는 그 외 면역학적 기전에 의한 반응인지를 알 수는 없었다. 다만, 반응 시작 이전 베타딘을 써보았고, 첫 반응 전까지는 이상 반응이 없었다고 하는 점을 보았을 때, 어느 순간 감작 후 반응이 발생하기 시작했을 가능성, 즉 IgE 매개 과민반응이었을 가능성이 높을 것으로 추정해보는 바이다.

환자는 이번 증상을 경험하기 전, 이미 두 차례 베타딘 단독 약제 노출 후 급성 과민반응을 겪은 바가 있고, 두 반응의 중증도가 다르기는 하나, 2년 전 처음 경험했던 반응은 피부와 호흡기계 증상으로 나타난 아나필락시스이었을 것으로 보인다. 특이할 만한 점은, 두 번째 베타딘 도포 후 발생한 증상이 첫 번째 반응보다 경미했고, 이번에는 첫날 극미량의 베타딘 노출에는 증상이 경미했다가 둘째 날, 동량의 재노출에는 최초 노출 시의 반응과 유사한 정도의 반응이 나타났다는 점이다. 이러한 임상 경과를 비추어 볼 때, 환자는 베타딘의 구조 중 일부를 인지하는 특이 IgE가 있었고, 두번째 반응 당시는 첫 번째 반응보다 노출량이 적어 심한 전신 반응까지 유발되지는 않았을 것으로 보인다. 이후 재노출이 없는 상태에서 증상 없이 지내다가 이번에 다시 노출되는 상황에서 경미한 반응과 함께 베타딘 특이 IgE 생성이 증가되었고 두 번째 노출 시 더욱 심한 반응으로 나타났을 것으로 추정해볼 수 있겠다. 이 증례를 통해 약물과민반응 평가 시, 구조가 유사하지 않은 약물에 반복적으로 반응을 보일 때는 약제에 포함된 주성분 이외에도 첨가제에 의한 반응 가능성을 염두에 두고 철저한 병력 조사 및 적극적인 감별 진단이 필요하리라 생각한다.

이 연구에서 제한점으로는 티로프라미드 성분에 대한 과민반응일 가능성을 완벽하게 배제할 수 없었다는 것이다. 앞서 언급했듯, 베타딘이 포함되어 있지 않은 티로프라미드를 이용한 유발검사를 시행하였을 경우 원인 규명에 도움이 되었을 것이나 원내 처방 가능한 해당 성분의 정제들은 모두 포비돈이 첨가되어 있었으며, 해당 성분의 주사제는 원내에서 처방이 불가하여 확인하지 못하였다. 타 의료기관에서 처방받아 재입원 후 검사를 진행해 보는 것도 계획해 볼 수 있었으나, 해당 약제가 필수 약제가 아니고, 병력에서 베타딘이 원인일 가능성이 높아 추가 검사 없이 베타딘 포함 약제 및 티로프라미드 성분을 모두 회피하도록 교육하였다. 저자들은 피부 노출에 의한 전신 과민반응 발생의 위험성, 환자가 아직 미성년인 점 및 본 기관의 여건상 체외 검사 시행이 어려웠던 점 때문에 포비돈 피부반응검사, 호염기구활성화검사와 효소결합면역흡착검사(enzyme-linked immunosorbent assay)를 통한 혈청 특이 IgE 검사 등 추가 검사를 진행하지 못하였다. 다만 환자의 임상 경과를 통해 IgE 매개 과민반응이었을 것으로 추정해 볼 수 있었고 베타딘 및 티로프라미드 성분을 동시에 회피하도록 교육함으로써 환자 안전을 도모하였다.

결론적으로 이 증례는 경구제제 내 포함된 포비돈에 의한 것으로 추정되는 아나필락시스 의심 사례이다. 도포제뿐 아니라 경구 정제의 첨가제로도 사용되는 포비돈은 극미량이라도 노출 시 심한 과민반응이 발생할 가능성이 있음을 보여주었다. 아나필락시스는 반응을 유발하는 원인 물질을 찾아 회피하게 하는 것이 최선의 치료이다. 이를 위해 의료진은 환자에게 반응을 유발하는 물질이 다양한 형태로 노출될 수 있다는 점을 주의 깊게 살피고, 환자에게 충분한 정보 제공과 교육을 할 수 있도록 노력해야 하겠다. 국내에 포비돈에 의한 급성 과민반응으로 의심되는 사례를 보고하는 바, 알레르기 유발 물질로써 포비돈에 관심이 필요하겠으며, 극미량이 포함되어 있더라도, 약품 정보지에 충분히 안내될 수 있도록 관심과 주의가 필요하겠다.