Mycoplasma pneumoniae는 소아에서 발생하는 지역사회획득폐렴의 주요 원인 병원체로 주로 비말 전파를 통하여 감염을 일으킨다. 마이코플라스마 폐렴은 3–7년 주기로 유행하며 지역사회획득폐렴의 10%–40%를 차지한다.1, 2 마이코플라스마 폐렴은 일반적으로 학령기 및 젊은 성인에서 흔하고 학령전기 소아에서는 드문 것으로 알려져 있다.3, 4, 5 그러나 최근의 국내외 연구들은 학령전기 소아에서도 마이코플라스마의 감염 비율이 높다고 보고하였다.6, 7, 8, 9 이처럼 마이코플라스마 폐렴의 발병 나이와 관련된 역학적인 변화에도 불구하고 학령전기 소아를 포함한 나이에 따른 마이코플라스마 폐렴의 임상적 특징과 더불어 혈액검사, 흉부 방사선 등 객관적인 자료들을 분석한 연구는 부족한 실정이다.

마이코플라스마 폐렴은 대부분 경과가 양호하고 자연 치유되는 경향을 보이는 것으로 알려져 있다. 그러나 적절한 항생제 치료에도 불구하고 임상적, 영상의학적인 악화를 보이는 불응성 마이코플라스마 폐렴에 대한 보고가 있었다.10, 11 2008년 불응성 마이코플라스마 폐렴이라는 개념이 도입된 이후로,10 여러 연구를 통해 불응성 마이코플라스마 폐렴의 임상적 특징과 관련된 요인을 규명하고자 하였다.12, 13 또한 불응성 마이코플라스마 폐렴의 발생을 예측하여 치료에 대한 지표로 삼기 위한 바이오마커를 확인하고자 하는 노력들이 있었다.12, 13, 14, 15, 16 하지만 대다수 연구들이 대상자 수가 적거나 나이에 대한 고려 없이 학령기 소아에 한정하는 등 불응성 마이코플라스마 폐렴 발생과 관련된 요인을 나이에 따라 구분한 연구는 거의 없는 실정이다.

이에 저자들은 나이에 따른 마이코플라스마 폐렴 발생의 역학적인 변화를 고려하여 마이코플라스마 폐렴의 임상적 특징과 불응성 마이코플라스마 폐렴 발생과 관련된 위험 요인을 나이에 따라 구분하여 알아보고자 하였다.

이번 연구에서는 6세 미만과 6세 이상의 나이에 따라 마이코플라스마 폐렴의 임상적 특징, 검사실 소견 및 불응성 마이코플라스마 폐렴 발생의 위험 인자를 비교하여 분석하였다.

마이코플라스마에 의한 호흡기감염은 학령기 소아에 호발하며, 3세 이전에는 드문 것으로 알려져 있다.4, 5 하지만 최근 연구들에서는 학령전기 소아에서의 마이코플라스마 폐렴 발병률이 증가하고 있음을 보여주고 있다. 소아 마이코플라스마 폐렴에 대하여 1979년부터 2006년까지 국내 문헌을 검색하여 보고한 메타분석에서 감염 나이는 3세 이하가 2,700명(25.8%), 4–6세까지가 4,014명(38.2%), 7세 이상이 3,796명(30%)이었고, 세 군의 비율이 1998년을 전후로 나누었을 때 1998년 이후로 어린 나이에서의 감염 빈도가 증가하였다.6 국내에서 최근 3번의 대유행 기간 동안 발생한 마이코플라스마 폐렴 환자를 대상으로 한 연구에서 환자의 평균 나이는 5.7세였고 나이에 따른 분포는 3–6세가 가장 많았다.7 2011–2012년 대유행 기간 동안 노르웨이에서 실시된 인구기반 단면연구에서 100,000명 당 마이코플라스마 감염 비율이 6세 미만 소아가 6세 이상 소아보다 높았고,9 2010–2012년 실시된 덴마크 연구에서는 마이코플라스마 감염률이 6세 미만에서 42.5%, 2세 미만에서 17.8%, 1세 미만에서 약 7%였다.8 이들 연구들에서는 마이코플라스마 감염이 확인된 나이가 낮아지고 있는 이유로 마이코플라스마 감염을 진단하는 검사법의 변화에 따른 영향이 있을 것으로 설명하였다. 일반적으로 학령전기 소아에서 마이코플라스마 감염 진단 비율이 낮은 이유로 감염 2–3주 후 회복기 IgG 항체가 증가를 확인해야 하는 불편함으로 인해 경미한 증상을 보이는 환자를 진단에서 배제하는 의사의 진료 행태와 더불어 상대적으로 미성숙한 면역 체계와 면역반응에 의해 경증의 감염일 경우 혈청학적 검사로 감염을 증명하기 어려운 점을 들 수 있다.8, 9 하지만 PCR 검사가 도입된 이후로 혈청학적 검사에서 음성인 반면에 PCR 검사에서는 마이코플라스마가 검출됨으로써 마이코플라스마 감염으로 진단되는 경우가 증가하였다.4, 20, 21 다만, 이 연구에서는 6세 미만 환자 수가 많음에도 불구하고 혈청학적 검사에서 양성인 307명 가운데 6세 미만과 6세 이상의 비율은 차이가 없었고(89.1% vs. 83.1%, P=0.150), PCR 검사에서 양성인 114명 가운데 6세 미만과 6세 이상에서 진단된 비율에서도 차이를 보이지 않았다(33.5% vs. 42.0%, P=0.172).

마이코플라스마 감염 진단에 있어서 나이에 따른 역학적인 변화와 더불어 나이에 따른 마이코플라스마 폐렴의 임상적인 양상은 연구에 따라 서로 다른 결과를 보인다. 3번의 대유행 기간을 분석한 국내 연구에서는 6세 이상 소아에서 6세 미만 소아보다 대엽성폐렴과 흉막 삼출이 더 높은 빈도를 보였고 발열 기간과 입원 기간도 더 길었다.7 대유행 시기의 노르웨이 연구에서는 6세 미만 소아가 6세 이상 소아보다 더 심한 중증도(산소 치료, 수액 치료, 지속 양압 치료, 기계 환기 치료, 뇌신경질환 발생)와 더 심한 폐렴을 보였다.9 반면, 노르웨이 연구와 비슷한 시기의 마이코플라스마의 북유럽 대유행기에 시행되었던 덴마크 연구에서는 입원 기간, 산소 치료, 합병증 발생 비율 등에 있어서 6세 미만과 6세 이상에 따른 차이를 보이지 않았다.8 이 연구에서는 입원 전후 발열 기간, 마크로라이드 항생제 및 스테로이드 치료 전후 발열 기간, 대엽성폐렴 및 흉막삼출 확인 전후 발열 기간 등을 포함한 다양한 임상적 특성들을 확인하였는데, 6세 이상에서 6세 미만보다 총 발열 기간, 입원 전 발열 기간 및 항생제 투여 전 발열 기간이 길었고 대엽성폐렴, 흉막삼출 및 폐 외 합병증의 발생 빈도가 더 높았다. 반면, 산소 치료와 중환자실 치료, 폐 합병증 등에서는 나이에 따른 차이를 보이지 않았다. 학령기 소아에서 증상 발생 후 항생제 치료를 하거나 입원하기까지 기간이 긴 점을 미루어 볼 때 학령전기 소아보다 적절한 치료를 받기까지 시간이 지연되는 경향을 확인할 수 있다. 비록 발생 빈도가 적어 통계적 유의성이 없었지만 폐 합병증인 괴사성폐렴, 기관지확장증, 폐색성세기관지염이 6세 미만 소아에서 대부분 발생한 것을 고려할 때 학령전기 환자에서 심각한 폐 합병증의 발생 여부를 면밀히 확인하는 것이 필요할 것으로 보인다.

불응성 마이코플라스마 폐렴은 마이코플라스마의 마크로라이드 항생제 내성과 더불어 임상적으로 중요한 문제로 대두되고 있다. 불응성 마이코플라스마 폐렴 환자의 경우 대체적으로 발열 기간, 항생제 치료 기간 및 입원 기간이 더 길고 또한 대엽성폐렴, 흉막삼출, 폐 외 합병증, 산소 치료 및 중환자실 치료의 비율이 더 높은 것으로 알려져 있다.13, 16, 22 마크로라이드 항생제 내성은 중국, 일본 및 국내 등 동아시아에서 내성률이 높게 보고되고 있으나,23, 24, 25 불응성 마이코플라스마 폐렴과의 직접적인 연관성은 아직까지 불분명하다.23 대다수 연구에서 불응성 마이코플라스마 폐렴 환자의 나이가 대체로 더 많았는데,13, 14, 22 이는 면역력이 미성숙한 어린 환자에서보다는 나이가 많은 환자에서 과도한 면역 반응에 의한 염증이 불응성 마이코플라스마 폐렴의 원인으로 작용할 것이라고 추측하고 있다.26 반면, 이 연구에서는 6세 미만과 6세 이상 나이에 따른 불응성 마이코플라스마 폐렴의 발생 비율의 차이가 없었고, 6세 미만 환자에서도 불응성 마이코플라스마 폐렴이 34.7%에 달하였다. 이는 불응성 마이코플라스마 폐렴 발생을 예측하고 설명할 수 있는 나이 이외의 다른 요인을 규명하는 것이 마이코플라스마 폐렴을 진단하고 치료하는데 있어서 중요함을 시사한다.

불응성 마이코플라스마 폐렴을 예측하는 요인들을 규명하기 위한 여러 가지 연구들이 있었다. Inamura 등12은 불응성 마이코플라스마 환자(5명)와 대조군(15명)을 대상으로 스테로이드를 투여하기 전에 시행한 혈액검사에서 LDH, IL-18, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase가 두 군 간에 유의한 차이를 보였고, 그중에서 LDH와 IL-18이 유의한 양의 상관관계를 보였으며 스테로이드 치료 후 LDH가 유의하게 감소하여 치료의 효과를 평가하는 데 있어 LDH가 유용한 지표라고 하였다. Kawamata 등15의 연구에서는 대조군(16명)과 비교했을 때 마이코플라스마 폐렴 환자(22명)가 급성기에 IL-18이 더 높았고, 마이코플라스마 폐렴의 중증도에 따라 IL-18, LDH, ferritin의 차이를 보였다. 그중에서도 ferritin은 회복기보다 급성기에서 높았고, 급성기에 측정한 LDH와 ferritin은 IL-18과 양의 상관관계를 보여 심한 폐렴에 대한 스테로이드 치료를 시작하는 데 있어 LDH와 ferritin이 유용한 지표라고 하였다. 653명의 환자를 대상으로 시행된 전향적 코호트 연구에 따르면, 불응성 폐렴을 예측하는 데 있어 나이, LDH, ESR이 유용한 지표로 확인되었고 그중에서도 LDH가 가장 유용한 예측 지표(area under the ROC curve, 0.718; cutoff, 379 IU/L; 민감도, 48%; 특이도, 85.8%; 양성예측치, 74.2%; 음성예측치, 65.9%)라고 하였다.14 이 연구에서는 6세 미만과 6세 이상의 나이에 따라 구분하여 불응성 폐렴의 예측 인자를 분석하여 불응성 폐렴의 발생 위험을 평가하였고 6세 미만과 6세 이상 모두에서 LDH와 ferritin이 의미 있는 인자임을 확인하였다.

이번 연구는 후향적 연구디자인이 가지는 공통적 한계와 더불어 몇 가지 제한점들이 있다. 첫째, 불응성 마이코플라스마 폐렴의 진단에 중요한 기준이 되는 발열 기간의 경우 입원 전 발열 기간을 보호자의 진술을 토대로 하였기 때문에 기억오류의 가능성이 있다. 둘째, 입원 시 채혈을 하였으므로 질병 발생 후 같은 시기에 채혈을 하지 못하여 불응성 폐렴을 예측하는 각 검사값들의 결과치가 과대 또는 과소 추정되었을 수 있다. 셋째, 혈청 사이토카인과 케모카인 검사를 시행한 환자 수가 상대적으로 작고 검사를 시행하지 않은 환자에 비하여 불응성 폐렴의 비율이 많음을 고려할 때 다른 혈액검사에 비해 불응성 폐렴의 예측 인자를 분석하는 데 영향을 미칠 수 있다. 넷째, 불응성 폐렴이라는 임상적 정의가 연구들에 따라서 서로 다른데, 이 연구에서는 마크로라이드 항생제 투여 후 발열이 지속되는 기간을 5일로 정의하였는데 이러한 조작적 정의가 불응성 폐렴의 위험 인자 분석 결과 및 다른 연구와 비교하는 데 영향을 미칠 수 있다. 마지막으로 이 연구는 입원 환자들만을 대상으로 하였기 때문에 학령전기 소아들이 학령기 소아들에 비해 입원 치료를 더 많이 받을 수 있다는 점을 고려해야 한다.

결론적으로 이번 연구를 통해 6세 미만(학령전기)과 6세 이상(학령기)의 나이에 따른 임상 양상, 혈액검사, 흉부 방사선을 비교하고 불응성 마이코플라스마 폐렴의 위험 인자를 확인할 수 있었다. 학령기 소아에서 발열 기간과 대엽성 폐렴, 흉막 삼출, 폐 외 합병증의 빈도가 높았다. 반면에, 괴사성폐렴과 폐색성세기관지염은 대부분 학령전기 소아에서 발생한 것을 고려해 볼 때 나이에 따른 면역학적인 차이와 장기적인 예후를 확인하기 위한 연구가 필요할 것으로 생각된다. 또한 학령전기 및 학령기 소아 모두에서 불응성 마이코플라스마 폐렴의 발생을 예측하고 치료하는 데 있어 LDH와 ferritin을 유용한 지표로 활용할 수 있을 것이다.

Supplementary Tables 1, 2는 온라인(http://www.aard.or.kr/src/sm/aard-6-295-s001.pdf)으로 볼 수 있습니다.

Supplementary Table 1

Assay procedure protocol

Supplementary Table 2

Clinical characteristics according to cytokine evaluation