Mycoplasma pneumoniae에 의해 발생하는 마이코플라스마 폐렴은 소아청소년의 지역사회 획득 폐렴의 중요한 원인균으로 유행 시기에 높은 발생률을 보인다.1 전 세계적으로 3년에서 7년의 유행 주기를 보이며, 국내에서는 마이코플라스마 폐렴에 대한 메타분석에서 3년마다 유행하는 것으로 보고되었다.1, 2

마이코플라스마 폐렴은 특별한 치료 없이 스스로 호전되기도 하지만 소아의 경우 괴사성폐렴, 폐쇄성기관지염 등의 심한 합병증을 야기시켜 생명을 위협하는 경우도 발생한다.3, 4 치료를 요하는 마이코플라스마 폐렴의 일차 선택약으로 마크로라이드계 항생제가 사용되며 입원 기간을 단축시키고 빠른 증상 회복에 도움이 된다.4, 5 그러나 마크로라이드계 항생제를 사용함에도 불구하고 발열 및 기침 증상이 지속되고 흉부 엑스선 소견이 악화되는 치료 불응성 마이코플라스마 폐렴에 대한 보고가 많아지고 있으며,3, 4, 6, 7, 8 저자들 역시 치료 불응성 마이코플라즈마 폐렴을 경험하였다. 이는 2000년 이후로 마크로라이드계 항생제에 내성을 보이는 M. pneumoniae의 발생 빈도가 높아지는 것과 연관이 있을 수 있으며 이러한 내성 균주의 발생은 마이코플라즈마 폐렴의 임상 경과에 영향을 줄 수 있다.9 마크로라이드계 항생제에 내성을 보이는 M. pneumoniae에 대한 첫 보고가 2001년에 있은 후 전 세계적으로 증가하고 있고 중국에서는 M. pneumoniae의 92%가 내성 균주임을 보고하였다.10 국내에서는 2010년과 2011년의 M. pneumoniae의 56.1%에서 마크로라이드계 항생제에 내성을 보인다고 보고하였으며,10, 11 2015년에는 87.2%에서 내성이 관찰되어 최근에는 대부분의 M. pneumoniae에서 마크로라이드계 항생제에 내성을 갖고 있음을 알 수 있다.12

이에 저자들은 마크로라이드계 항생제에 내성을 가진 M. pneumoniae 빈도와 함께 치료 불응성 마이코플라즈마 폐렴의 임상적 특징 및 위험 인자에 대해 알아보고자 연구를 시행하였다.

M. pneumoniae에 의한 폐렴은 자연적으로 호전이 되지만 치료에 반응하지 않는 불응성의 경우는 급성호흡곤란증후군, 괴사성폐렴, 전격성폐렴 등의 생명을 위협하는 질환으로 발전될 수 있다.7 최근 심한 증상을 일으키는 치료 불응성 마이코플라즈마 폐렴의 예가 세계적으로 보고되고 있으며,7, 8, 13 아직 기전에 대해서는 명확하게 밝혀진 바 없으나 일부 연구자들은 마크로라이드계 항생제에 내성을 보이는 M. pneumoniae의 증가와 연관이 있을 것으로 생각하고 있다.7 그러나 이러한 가설은 마크로라이드 항생제에 내성을 보이는 M. pneumoniae의 비율이 83%에서 95%에 이르는 중국에서는 치료 불응성을 보이는 것과 항생제 내성을 갖고 있는 것과의 직접적인 연관성을 찾기에는 어려운 점이 있다.7 그래서 저자들은 항생제 내성을 갖는 것이 치료 불응성의 가장 중요한 요인이라는 점을 확인하고자 이번 연구를 수행하였다. 치료 불응성을 보이는 경우 여러 연구들에서 보이는 공통점들은 흉부 엑스선 소견이 심하고 사이토카인들의 수치가 높음을 볼 수 있어7, 8, 14 미생물의 직접적인 영향과 이에 대한 숙주의 심한 면역반응이 치료 반응에 기인한다고 생각하고 있다.7

마크로라이드계 항생제에 내성을 갖는 M. pneumoniae 내성균에 대한 보고는 2000년 이후 세계적으로 보고되고 있으며 국가마다 발생률에는 차이를 보이고 있다.9, 10, 15 내성을 갖는 기전은 약물의 결합 부위인 23S rRNA 유전자의 domain II, V에 점 돌연변이가 발생하면 마크로라이드가 리보솜에 결합하는 능력이 감소하면서 내성을 나타내게 된다.9 점 돌연변이 중 A2063G과 A2064G의 변이가 가장 흔한 것으로 알려져 있으며 14와 15원 고리를 갖는 마크로라이드 계열의 항생제에서는 최대항생제억제 농도가 >32 mg/L인 고도 내성을 갖는다.9, 16 국내의 마크로라이드 항생제에 내성을 가지는 마이코플라즈마 폐렴 발생률은 Kim 등17의 연구에서 2000년에서 2003년 동안은 1.6%였으나 Hong 등11은 2011년에는 62.9%까지 증가한 것으로 보고하였다. 최근 Kim 등17의 연구에 따르면 2015년 유행 시에는 87.2%로 보고되어 마크로라이드계 항생제에 내성을 갖는 M. pneumoniae에 의한 마이코플라즈마 폐렴의 대부분을 차지함을 알 수 있으며 이 연구에서의 80%의 비율에 비해 다소 높게 확인되었다. 이는 지역적 특성에 의한 차이보다는 환자의 특성이 기관별로 다르기 때문이라고 생각한다. 이번 연구에서는 2015년에서 2016년 전반기에 확인된 마크로라이드 항생제 내성을 갖는 마이코플라즈마 폐렴 발생률은 80%로 확인되었으며 이를 통해 동아시아에 위치한 다른 국가인 일본 및 중국에서 보고된 90%의 내성률에 근접하였음을 알 수 있었다.

마크로라이드 항생제 내성을 가진 M. pneumoniae와 임상적 상관성에 대한 부분에 대해 지금까지 연구된 결과들에 따르면, 마크로라이드 내성 유무에 따라 명확하게 구분될 수 있는 임상적 특징 차이는 없다. 여러 연구에서 마크로라이드 항생제 내성을 보이는 경우 발열 기간과 입원 기간이 감수성을 보이는 경우보다 더 길다고 보고하였고,9 Kawai 등6은 기관 분비물에 더 많은 M. pneumoniae가 확인됨을 보고하였다. 이번 연구에서도 치료 시작 후 평균 발열 기간은 6.0±1.9일로 내성을 보이지 않았던 환자들의 1.8±0.9일에 비하여 유의하게 길었음을 확인할 수 있었다. Wang 등7은 마크로라이드 항생제 내성보다는 감염된 인체의 세포 매개성 면역반응에 의한 과도한 사이토카인 및 호중구 등의 침입이 치료 불응성 마이코플라즈마 폐렴 발생과 연관성이 크다고 주장하였다. 그러나 이러한 염증반응은 M. pneumoniae의 존재하에 인체의 면역반응에 의하여 생성되므로 항생제에 내성을 보이는 경우 M. pneumoniae의 개체 수는 감소하지 않고 유지되므로 사이토카인의 증가 및 호중구의 과도한 침입 등의 근본 원인은 마크로라이드계 항생제에 내성을 보이는 것이라고 할 수 있겠다. 앞으로 마크로라이드계 항생제에 내성을 가진 M. pneumoniae와 감수성이 있는 M. pneumoniae균에 감염된 경우 사이토카인 농도에 대한 비교 연구와 함께 항생제 내성의 유무를 같이 분석한다면 치료 불응성에 대한 보다 정확한 연관성 분석이 가능할 것으로 생각한다.

이번 연구는 체내 사이토카인 및 M. pneumoniae의 폐포 내의 농도 등은 실제로 측정하지 않았으나 초기 흉부 엑스선 소견 및 염증 표지자 등에 대한 인자들과 마크로라이드계 항생제에 내성을 갖는 부분을 함께 분석하여 치료 불응성 마이코플라즈마 폐렴의 위험 인자에 대한 회귀분석을 시행하여 치료 불응성과 가장 연관성 있는 위험 인자로 마크로라이드계 항생제에 내성을 갖는 것임을 확인한 것에 의의가 있다.

최근 치료 불응성을 보이는 마이코플라즈마 폐렴의 증가와 함께 치료 방법에 대한 고민도 증가하고 있다. 우리 기관에서는 마이코플라즈마 폐렴이 의심되어 입원한 환자는 입원 당일 비인두액을 채취하여 PCR 검사를 시행 후 roxithromycin을 경구로 투여하고 5일 이후에도 발열이 지속되고 흉부 엑스선 소견이 악화되는 환자는 azithromycin으로 변경하여 경구 혹은 경구로 복용이 힘든 경우는 정맥으로 투여하였다. 치료 시작 후 일주일 이후에도 지속적인 발열과 함께 흉부 엑스선 소견이 호전되지 않는 환자의 경우는 메틸프레드니솔론 3 mg/kg/day를 3일 동안 투여하였다. 항생제 치료 기간은 azithromycin 총 5일, roxithromycin은 총 10일을 사용하였다. 이번 연구에서는 치료 불응성 마이코플라즈마 폐렴의 경우 92%에서 마크로라이드계 항생제에 내성을 갖고 있는 것으로 분석되어 치료 불응성을 보이는 경우 임상 경과의 호전과 M. pneumoniae의 개체 수 감소를 위해서는 비록 마크로라이드계 항생제에 대한 최저억제농도 및 감수성 검사를 시행하지 못하였으나 기존 항생제를 계속 유지하기보다는 다른 약제로의 변경 및 염증 소견을 감소시키기 위한 스테로이드 치료를 고려해 보아야 할 것으로 생각한다. 이번 연구에서 스테로이드는 임상적 분석이 가능하였던 45명 중 7명(15.5%)에게 투여되었으며 이들 중 6명이 마크로라이드계 항생제에 내성을 갖고 있었다. 7명 모두 투여 중 특이 부작용 등은 나타나지 않았으며 이들 중 5명은 투여 후 3일 이내 발열과 흉부 엑스선 소견의 호전이 관찰되었다. 그러나 마크로라이드 항생제에 내성을 보이는 M. pneumoniae에 의한 폐렴 치료에 대해 현재까지 확립된 원칙은 없으며 각 기관의 경험을 토대로 치료가 이루어지고 있는 실정이다.18 Morozumi 등19의 연구에 따르면 마크로라이드 항생제 내성을 보이는 경우 clarithromycin과 azithromycin은 bacteriocidal의 효과는 없었으며 minocycline과 doxycycline이 tosufloxacin보다 항생제 투여 후 효과가 좋은 것으로 보고하였다. 그러나 minocycline과 doxycycline은 8세 미만의 소아에서 사용하기에는 한계가 있어 마크로라이드계 항생제에 내성이 있으면서 약물 투여 후에도 지속적인 발열과 영상 소견이 악화되는 소아에게 현재까지 가장 많이 사용되고 있는 약물은 스테로이드이며 증상 호전의 경험에 대한 문헌들이 보고되었으나 정확한 치료적 원칙은 아직 없는 실정이다.4, 13, 20 그러나 다행인 부분은 현재까지 다른 문헌들의 보고와 이번 연구를 통해 마크로라이드계 항생제에 내성을 갖는 M. pneumoniae에 의한 폐렴에 의해 사망한 경우가 없거나 드물어 내성을 가지고 있지 않는 M. pneumoniae에 의한 폐렴에 의한 사망률과의 차이가 없다는 것을 확인할 수 있었다.13, 17, 20 이번 연구에서는 62명의 환자 중 사망한 경우는 없었으며 마크로라이드계 항생제에 내성을 가진 M. pneumoniae에 의한 폐렴 환자 중 한 명의 4세 남아에서 치료 종료 후 지속적인 폐기종이 관찰된 예가 있었다. 그러나 그 이외의 환자들은 발열과 입원 기간이 길었지만 다른 합병증 없이 회복된 점으로 보아 마크로라이드계 항생제 내성을 가지고 있는 M. pneumoniae에 의한 폐렴도 다행히 증상 호전이 된다는 점은 이번 연구에서도 확인할 수 있었다.

이 연구는 후향적 연구로 마크로라이드계 항생제에 내성을 가지고 있는 군에서 각각의 항생제 치료 효과에 대해서는 정확한 언급을 할 수가 없다는 것과 단일기관의 연구로 대상 환자의 수가 적다는 것 그리고 마크로라이드 항생제 투여 후 치료 불응성에 대한 정의를 다른 연구들을 참고하여 5일로 정한 부분, M. pneumoniae에 대해 항생제 감수성 검사를 시행하지 못한 점 등이 한계점이라고 할 수 있겠다. 마이코플라즈마 폐렴의 치료 불응성에 대한 기준은 현재 명확하게 제시되지 않고 있어 이 연구에서는 기존에 보고된 논문들을 참고하여 5일로 정하였으나 일부 연구에서는 7일을 기준으로 한 경우도 있다. 그러나 일반적으로 항생제 투여 후 3일이 지났음에도 증상의 호전과 검사 소견의 호전이 없다면 치료 반응이 없다고 할 수 있기에 5일로 정하고 분석한 부분은 큰 오류를 범한 것으로 생각하지 않는다.

이번 연구를 통해 저자들은 2015년부터 2016년도에 발병한 국내 M. pneumoniae의 마크로라이드계 항생제의 내성 빈도를 알 수 있었고 내성을 갖는 경우 NRMP 환자에서도 관찰되는 경우가 적지 않았지만 마크로라이드 항생제 치료 5일 이후에도 증상 호전이 되지 않는 RMP의 가장 유의한 위험 인자임을 알 수 있어 M. pneumoniae에 의한 폐렴의 진단과 함께 마크로라이드 항생제에 대한 내성 유무를 검사함으로써 다른 항생제로의 변경 및 적합한 치료를 결정하는 데 올바른 근거가 될 수 있을 것으로 생각한다.

앞으로 다기관이 함께 전향적으로 연구를 시행하여 국내 소아의 치료 불응성 마이코플라즈마 폐렴 치료의 명확한 기준 마련이 필요할 것으로 생각한다.