약물유해반응(adverse drug reaction)은 약물을 예방, 진단, 치료 용량으로 사용하였을 때 나타나는 유해하고 의도되지 않은 반응으로 정의한다.1 약물유해반응은 예상할 수 있는 반응인 A형(type A) 반응과 예상할 수 없는 B형(type B) 반응으로 나눈다. 이 중 B형 반응은 약물과민반응(drug hypersensitivity reaction)이라고도 하는데 용량 의존적이지 않고 고유의 약리작용과는 무관하게 일부에게 나타나는 반응으로 이에 해당되는 반응에는 불내성(intolerance), 약물 특이체질반응(drug idiosyncrasy), 약물알레르기(drug allergy), 알레르기 유사반응(pseudoallergy)이 있다.2

약물과민반응 중 약물알레르기는 면역학적 기전에 의해 나타나며, 불내성, 약물 특이체질반응, 알레르기 유사반응은 비면역학적 기전에 의해 일어난다. 약물과민반응은 자세한 병력 청취, 신체 검진과 함께 피부반응검사(skin prick test), 약물유발검사(drug provocation test), 실험실 검사(laboratory test) 등으로 진단한다.3

약물과민반응은 치명적인 반응으로 나타날 수 있으므로 약물력을 조사해 원인 약물을 다시 투약하지 않도록 하는 것이 중요하나, 병력청취를 통한 진단은 신뢰도가 떨어진다고 여러 연구에서 보고하고 있다.4, 5 병력청취를 바탕으로 약물과민반응을 과도하게 진단할 경우 비용이 많이 들고, 덜 효과적인 치료를 선택하게 될 수 있으므로 이에 대한 객관적인 검사가 필요하다.6

약물유발검사(drug provocation test)는 약물과민반응의 진단을 위하여 정해진 약물을 투약하는 검사로 약물과민반응을 진단하거나, 이를 배제할 수 있는 표준 검사이다. 약물유발검사는 약물과민반응의 기전과는 관계없이 보였던 임상 증상을 재현하므로 다른 진단검사와 비교할 때, 나타난 반응과의 임상적 연관이 있는지를 결정할 수 있는 장점이 있다.3, 7

이전 연구들에 의하면 약물유발검사의 양성 결과 비율은 대체로 낮다.8 성인을 포함한 198명의 환자에서 243건의 약물유발검사를 시행한 연구에서 양성 결과 비율은 4.1%로 나타났다.7 175명의 소아를 대상으로 196건의 약물유발검사를 시행한 연구에서는 8.16%에서 양성 결과를 보였다.8

소아에서 약물과민반응을 보일 경우 선택할 수 있는 약물에 제한이 많음에도 불구하고 아직 국내에서는 소아를 대상으로 한 약물유발검사 시도가 적극적이지 못한 실정이다.9, 10 따라서 이 연구는 단일기관의 경험이기는 하지만, 소아에서 약물과민반응을 진단하기 위해 시행한 약물유발검사의 결과를 분석한 것으로, 약물유발검사 결과 양성을 보였던 대상군의 비율을 알아보고, 양성 결과 대상군과 음성 결과 대상군의 특성을 비교하였으며 시행과정에서 발생 가능한 약물유발검사의 양성반응에 대해서 분석하였다.

약물과민반응이 의심되어 약물유발검사를 시행한 39명의 대상군 중 21명(53.8%)에서 양성 결과가 나왔고, 총 110건의 약물유발검사 중 28건(25.5%)에서 양성 결과를 보였다. 약물유발검사 양성 대상군과 음성 대상군을 비교하였을 때 성별, 나이, 본인과 부모의 알레르기 질환 여부, 호산구 수치, 총 IgE는 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 또한 약물유발검사 양성 결과를 보인 21명의 대상군들이 검사 중 보였던 반응은 혈관부종, 두드러기 등 피부반응이 가장 많았고, 검사 진행 중 아나필락시스 반응을 보인 경우는 없었다. 약물유발검사 중 나타난 양성반응에 대한 대처도 잘 되어 프로토콜과 검사 준비 체계가 잘 정리되어 있다면 소아에서도 안전한 검사임을 확인하였다.

병력청취만을 통해 약물과민반응을 진단할 경우 신뢰도가 떨어지며, 약물과민반응이 실제보다 더 과도하게 진단될 수 있다.6 특히 소아에서는 대체 약물을 찾는 데 제한이 많기 때문에 정확한 진단을 위한 객관적인 검사가 필요하다.13 그러나 부모나 의사의 무관심과 입원 등 검사 과정의 불편함이나 진료 의사의 전문성과 적극성 등 다양한 원인에 의해 일반적으로 소아에서는 적극적인 약물유발검사가 이루어지지 못하고 있는 실정이다. 이 연구는 한국 소아에서 약물유발검사의 효용성과 안전성을 알아보기 위하여 단일기관에서 시행한 약물유발검사의 결과를 의무기록을 통해 후향적으로 분석하였다.

한국 소아를 대상으로 한 최근 연구에서 56명 중 18명(32.1%), 84건의 유발 검사 중 25건(29.8%)에서 양성 결과를 보였다.10 또 다른 연구에서는 23.9% (17/71건)에서 양성 결과를 보였고 16명 중 적어도 하나의 약물에서 양성 반응을 보인 대상군은 11명(68.8%)이었다.9 그 외 보고된 국외 연구 결과를 살펴보면 유럽 Drug Allery Hypersensitivity Database 코호트 3,275명을 대상으로 시행한 연구에서 소아 시기에 약물과민반응을 보이고 약물유발검사를 시행한 경우 양성 결과 비율은 10.6% (70/658건)였고, 태국 소아를 대상으로 시행한 연구에서는 14.4% (34/236건)에서 약물유발검사 양성 결과를 보였다.14, 15 이 연구를 포함하여 한국 소아를 대상으로 한 연구에서 양성 결과 비율이 높은 이유로 한국 부모들의 성향을 꼽았는데, 정확한 진단을 위하여 자신의 아이가 위험을 감수하고 약물유발검사를 시행하는 것을 꺼려하기 때문에 심한 반응을 보였던 소아들이 유발검사를 시행할 가능성이 높고, 이는 양성 결과 비율을 높인다는 것이다.10 그러나 약물유발검사를 시행하기 전에 정확한 병력을 확인하고 준비된 프로토콜에 의해 검사를 시행한다면 약물유발검사에서 양성률을 더 높일 가능성도 있다. 이 연구에서 약물과민반응 의심 약물로 가장 많이 지목된 약물은 비스테로이드성 항염증제와 아스피린으로 48건(43.6%)의 약물유발검사가 이루어져서 14건(29.2%)에서 양성 결과를 보였다. 다음으로 많이 의심된 약물은 아세트아미노펜, 세팔로스포린계, 국소마취제, 페니실린계, 마크로라이드계 순이었다. 한국 소아를 대상으로 한 이전 연구들에서도 비스테로이드성 함염증제에 대한 약물과민반응 자가 보고가 가장 많은 것으로 나타났다.9, 10

약물별로 양성 결과 비율을 살펴보면 아세트아미노펜이 18건 중 9건(50%), TMP/SMX가 2건 중 1건(50%)으로 가장 높았고, 다음으로 비스테로이드성 항염증제와 아스피린이 48건 중 14건(29.2%), 국소마취제 10건 중 1건(10%), 세팔로스포린계 11건 중 1건(9.1%)에서 양성 결과를 보였다. 양성 결과 대상군 중 6명(28.6%)은 두 개 이상의 약물유발검사에서 양성 결과를 보였다. 이들 중 5명은 비스테로이드성 항염증제/아스피린과 아세트아미노펜에 함께 양성반응을 보였고 나머지 한 명은 아스피린과 레보드로프로피진(levodropropizine)에 양성반응을 보였으며 아세트아미노펜에 대한 약물유발검사는 이루어지지 않았다. 이전 연구에서도 발열이 있을 때 해열제 용도로 사용한 비스테로이드성 항염증제와 아세트아미노펜에서 약물유발검사의 양성 결과 비율이 높은 것으로 나타났다.9 또 다른 연구에서는 비베타락탐계에서 약물유발검사 양성 결과 비율이 67%로 가장 높게 나타났고, 다음으로 아세트아미노펜은 29%, 세팔로스포린계는 21%에서 양성 결과를 보였다. 이는 소아에서 사용되는 약물 빈도와 비슷하다고 설명하고 있다.10

약물유발검사 양성 결과 대상자들이 검사 중 보였던 반응은 피부발진, 두드러기, 혈관 부종 등 피부 증상이 대부분을 차지하였고, 아나필락시스 반응을 보인 경우는 없었다. 이전 연구들에서도 약물유발검사 양성 반응으로 가장 많이 보인 반응은 피부와 점막 반응이었고, 약물유발검사 결과 아나필락시스를 보인 경우는 10%–20%로 보고하고 있다.6, 10 이 연구에서 약물과민반응 의심 증상이 아나필락시스였던 대상군은 5명(12.8%)이었고 이 중 약물유발검사에서 양성 결과를 보인 대상군은 2명(40%)으로 두드러기와 혈관부종을 보였다. 이 연구에서 약물유발검사 결과로 아나필락시스 반응을 보인 경우가 없었던 이유로 첫째, 약물유발검사 시 약물 용량을 적은 용량부터 단계적으로 증량하여 검사를 진행하였다는 점을 들 수 있다. 하지만 약물유발검사 양성 결과로 아나필락시스가 20% (2/10)에서 나타난 연구에서는 첫 번째 투약 용량을 증상을 보였던 용량의 10%로 하였고 누적 용량이 증상을 보였던 용량이 되도록 하여 이 연구와 비교하였을 때 적은 용량부터 투약되었다.7 따라서 약물의 용량 감량이 약물유발검사에서 나타나는 반응을 약화시키는지에 대해서는 더 연구가 필요하다. 두 번째, 이 연구에서 약물유발검사 과정이 의료진에 의해 면밀하게 관찰되었기 때문에 아나필락시스가 나타나기 전 피부 반응이나 호흡 반응에 대해 신속하고 적절한 조치가 이루어졌다는 점을 들 수 있다. 다른 연구들에서 약물유발검사 중 아나필락시스를 보인 대상군들은 즉각적인 처치를 받고, 이후 나타난 합병증은 없었으며 24시간 동안 관찰을 위해 입원하였다.7 따라서 약물유발검사는 입원하여 의료진이 관찰할 수 있는 상황이라면 소아에게도 안전하게 시행할 수 있는 검사라고 하겠다.

약물유발검사 양성 결과 대상군의 경우 대체약물을 제시하였고, 아스피린, 비스테로이드성 항염증제와 고용량 아세트아미노펜에 양성 결과를 보인 비스테로이드성 항염증제 알레르기 유사반응의 경우 저용량 아세트아미노펜과 선택적 COX-2 억제제를 대체 약물로 제시해 주었다. 또한 리도카인(lidocaine)에 약물유발검사 양성을 보이고 프로카인(procaine)에 음성을 보인 경우는 치과용 국소마취제로 프로카인(procaine)을 대체 약물로 제시하였다.16 서울아산병원에서는 약물유발검사 양성 결과를 보인 경우 약물알레르기 카드를 발급하여 소지하도록 하였고, 병원 어플리케이션의 약물알레르기 카드에도 유의 약물 및 대체 약물을 명시하고 있으며, 어플리케이션에는 약물과민반응 발생 시 응급처치에 대한 안내도 함께 하고 있다(Fig. 2).

Fig. 2
Drug allergy card and application.

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이 연구는 단일기관의 의무기록 분석을 통한 후향적 연구로 연구 대상 수가 적으며 임상 증상, 검사 결과 등에 대한 의무기록이 완전하지 못한 한계점이 있었다. 또한 39명 중 20명에서만 피부단자시험(skin prick test)을 시행하였고, 약물유발검사는 서울아산병원 소아천식아토피센터의 약물알레르기검사 프로토콜에 따라 이루어졌지만 같은 군으로 분류된 약물이라 하더라도 일부 대상군에서 프로토콜이 변형되어 적용된 경우가 있었기 때문에 분석에 한계가 있었다. 마지막으로 39명 중 13명은 약물유발검사 후 외래 추적 관찰이 되지 않았고 전체 대상군의 중앙 추적 관찰 기간은 6개월로 짧아 약물유발검사의 위음성 여부를 판단하는 데에는 무리가 있었다. 이러한 제한점에도 불구하고 이 연구는 한국 소아에서 약물유발검사가 국외와 비교하여 적은 수에서 이루어지며 그 연구 또한 드문 실정에서 병력청취, 본인이나 부모의 알레르기질환 여부, 호산구 수치, 총 IgE, 항생제 특이 IgE 항체 등을 통해서는 약물과민반응 여부를 예측할 수 없으며 따라서 소아에서도 적극적인 약물유발검사가 필요하다는 점을 제시하고 그 과정이 비교적 안전하다는 것을 확인하는 데 의의가 있다. 앞으로 한국 소아에서도 약물유발검사가 활발하게 이루어지고 여러 병원에서 공동 연구를 통해서 대규모 연구가 진행된다면 확립된 프로토콜을 통해 소아들에게 약물과민반응을 정확하게 진단하고, 유의약물과 대체약물을 적절하게 제시할 수 있을 것이다.

결론적으로 이 연구에서 약물과민반응이 의심되는 39명의 소아 중 21명(53.8%)에서 약물유발검사 양성 결과를 보였고, 총 110건의 약물유발검사 중 28건(25.5%)에서 양성 결과를 보였으나, 약물유발검사 중 아나필락시스 반응을 보인 경우는 없었다. 소아에서도 약물유발검사는 비교적 안전하며, 양성 결과를 보인 경우 대체 약물을 제시할 수 있기 때문에 약물과민반응이 의심되는 소아에서 적극적인 약물유발검사 시행을 고려해야 할 것이다.