아토피피부염은 소아에서 가장 흔한 만성 재발성 피부 질환으로 건조한 피부 와 심한 소양증을 특징으로 하며 그 유병률이 과거에 비해 현저히 증가하고 있다.1 아토피피부염은 Th2형 T 세포 반응을 특징으로 하는 알레르기와 매우 깊은 관련성이 있는 피부의 염증성 질환으로, interleukin (IL)-4, IL-5, IL-13과 같은 Th2 cytokines이 높게 발현되는데, 이들에 의해 유도된 호산구와 IgE의 증가가 아토피피부염의 주요한 특징이다.2, 3, 4 아토피피부염의 병태생리에는 Th1형 면역반응 또한 관여한다.5, 6 일반적으로 급성 아토피피부염 환자의 피부병변에는 Th2형 세포의 수가 증가되고, 심한 가려움증, 홍반성 구진, 줄까짐 등이 관찰되나,5, 6 만성 아토피피부염 환자의 피부병변에서는 Th1형 세포 수가 증가되어 있고, 발병 전에 비해 피부가 건성으로 변하고 피부 주름이 뚜렷하며 태선화와, 결절성 발진 양상을 보이며 가려움을 동반한다.

세포외 기질 단백질(extracellular matrix protein) 중의 하나인 페리오스틴은 조직과 기관의 구조를 유지하는데 기여하고 병적 조건에서는 섬유화에 관여한다.7, 8 Masuoka 등9은 페리오스틴이 아토피피부염 환자의 피부조직과 혈청에서 높게 발현되고 아토피피부염의 중증도, 조직 내 림프구, epidermal thickness와 연관됨을 보고하였다. 또한 마우스 모델에서 집먼지진드기 추출액으로 피부를 감작시켰을 때 페리오스틴 단백질이 대량으로 만들어진다는 것을 확인하였고, 생성된 페리오스틴은 다시 피부 각질 세포의 기능적 페리오스틴 수용체인 α_v integrin에 작용하여 proinflammatory cytokine 생성을 유도하고 이는 Th2형 면역반응을 가속화하는 것을 밝혔다.

편평상피암항원(squamous cell carcinoma antigen, SCCA)은 원래 사람의 자궁경부 편평상피암 세포에서 추출되었으며,10 다양한 편평상피암에서 높은 농도로 검출되기 때문에 종양 표지자로 이용되고 있다. Yuyama 등11은 SCCA1과 SCCA2가 IL-4 또는 IL-13에 의해 유도된 유전체임을 밝혔고, 혈청 SCCA 수치는 천식, 알레르기비염, 아토피피부염 환자에서 증가되어 있음을 발표하였다.11, 12, 13, 14

아토피피부염 진단에 특이적이거나 중증도를 반영하는 생물학적 지표는 없으며, 면역 반응이 아토피피부염 중증도에 기여하는지 여부는 논란의 여지가 있다. 이번 연구는 아토피피부염 소아의 혈청에서 페리오스틴과 SCCA를 측정하고 아토피피부염 중증도와 연관성이 있는지 알아보고자 하였다.

본 연구에서는 아토피피부염 소아의 혈청에서 페리오스틴과 SCCA를 측정하였고, 아토피피부염 중증도와의 연관성을 알아보았다. 혈청 페리오스틴은 외인성 아토피피부염 환자에서 내인성 아토피피부염 환자보다 통계적으로 의미 있게 증가되어 있었고 아토피피부염의 중증도와 연관성이 있었다.

아토피피부염이나 천식과 같은 알레르기 질환의 발생을 촉발하는 알레르기 항원은 수지상세포(Dendritic cell), 호염기구 또는 상피세포로 구성되는 고유 면역계에 의해 인식되고, 이어서 Th2형 반응이 주가 되는 후천면역반응이 활성화된다.9, 18, 19 일반적으로, 지속적으로 외인성 알레르기 항원에 노출되는 경우에 알레르기 질환이 만성화되는 것으로 이해하고 있지만 이에 관한 정확한 기전은 알려져 있지 않다. 그리고 알레르기 질환의 병소는 면역계 세포들이 비면역계 세포인 상피 세포, 섬유아 세포, 내피 세포 및 평활근 세포 등에 의해 둘러싸여 있는 형태로 나타난다. 면역계 세포들과 비면역계 세포들 간에는 상호작용이 존재하며, 그러한 상호작용이 알레르기 염증반응에서 중요한 역할을 수행할 수 있을 것으로 생각되나 구체적으로 이들이 어떻게 상호작용하고 비면역계 세포들이 알레르기 질환의 발병에 어떤 형태로 기여하는지는 아직 명확하지 않다.

Masuoka 등9은 마우스 모델에서 집먼지진드기 추출액으로 피부를 감작시켰을 때 페리오스틴 단백질이 진피(dermis)에서 발현되고 페리오스틴이 다시 pro-inflammatory cytokine 생성을 유도하여 Th2형 면역반응을 가속화하는 것을 발견하여 비면역계 세포에서 유도된 페리오스틴이 면역반응을 가속하고 이는 다시 페리오스틴을 유도하여 면역계 세포와 비면역계 세포가 상호작용하고 염증의 만성화에 기여하는 것을 제시하였다. 또한, 페리오스틴과 수용체의 결합을 막는 항체를 실험용 쥐에 투여한 뒤 집먼지진드기 추출물을 마우스 피부에 바르면 아토피피부염이 일어나지 않는다는 사실을 확인하였다.

이번 연구에서 저자들은 혈청 페리오스틴이 외인성 아토피피부염 환아에서 내인성 아토피피부염 환아보다 통계적으로 유의하게 증가되어 있음을 확인하였다. 또한, 혈청 페리오스틴은 말초혈액 호산구 수와 통계적으로 의미 있는 양의 상관관계를 보였다. 하지만 혈청 페리오스틴이 혈청 총 IgE와 유의한 상관관계를 보였던 Izuhara 그룹과는 다르게,20 이번 연구에서는 통계적으로 의미 있는 상관관계를 보이지 못했다. 이는 이번 연구에 포함된 환자 수가 적어 좀 더 대규모 연구가 필요할 것으로 생각한다. 페리오스틴은 세포외 기질단백으로 조직과 기관의 구조 유지에 작용하여7, 8 골 전환율(bone turnover)과 성장이 빠른 소아에서는 수치가 높을 것으로 예상된다. 1세에서 10세 사이의 아토피피부염 환자를 대상으로 한 이번 연구에서 혈청 페리오스틴은 연령과 의미 있는 음의 상관관계를 보여 어린 영아일수록 페리오스틴 값이 높았다. 아토피피부염 중증도와 페리오스틴과의 상관관계를 알기 위해 연령, 말초혈액 호산구 수, 혈청 총 IgE 등의 영향 인자를 보정하였고 보정 후에도 아토피피부염 중증도와 페리오스틴 수치는 통계적으로 유의한 양의 상관관계를 보였다. 대규모 추가적인 연구가 필요할 것이지만 혈청 페리오스틴 측정은 아토피피부염 중증도를 평가하는데 도움이 될 수 있으리라 생각한다.

SCCA1과 SCCA2는 사람의 자궁경부 편평상피암 세포에서 유래되었으며 SCCA1과 SCCA2는 동족체(homologous)로 아미노산 농도(amino acid concentration)가 91% 일치한다. SCCA1과 SCCA2는 뚜렷한 특징과 기질 특이성을 갖는데 SCCA1은 papain-like cysteine proteases (papain, cathepsin-S, -K and -L)를 억제하는 반면 SCCA2는 serine proteases (cathepsin G and mast cell chymase)와 cysteine proteases (Der p 1 and Der f 1, major mite antigens) 모두를 억제한다.21 Yuyama 등11은 이전 연구에서 기관지 상피세포에 IL-13 혹은 IL-4를 처리하면 SCCA 유전자인 SERPINB3와 SERPINB4의 발현이 다른 유전자보다 훨씬 높게 증가하는 것을 보고하였다. 연구자들은 천식 환자 뿐만 아니라 아토피피부염 환자의 피부 병변에서 IL-4와 IL-13이 각질 세포(keratinocyte)에 작용하여 SCCA 유전자인 SERPINB3와 SERPINB4 발현을 증가시키고, SCCA가 분비됨을 밝혔고, 아토피피부염 환자의 혈청 SCCA level이 통계적으로 유의하게 아토피피부염 중증도와 연관됨을 확인하여 Th2형 염증이 아토피피부염의 임상적 중증도를 조절하고 SCCA가 Th2형 염증과 임상적 중증도를 반영하는 아토피피부염의 생체지표로 적합하다고 제시하였다.13, 22 이번 연구에서 저자들은 혈청 SCCA1, SCCA2 모두 외인성 아토피피부염군에서 내인성 아토피피부염군보다 통계적으로 유의하게 증가되어 있음을 확인하였고 SCCA1, SCCA2 모두 혈청 페리오스틴, 말초혈액 호산구 수와 통계적으로 의미 있는 상관관계가 있음을 확인하였다. 하지만 이번 연구에서 혈청 SCCA는 SCORAD, 즉, 아토피피부염 중증도와 혈청 총 IgE와는 통계적으로 의미 있는 상관관계가 없었고 호산구 음이온 단백과도 상관관계가 없었으므로 아토피피부염의 생물학적 지표로서 SCCA 측정은 좀 더 많은 연구가 필요하리라 생각한다.

이번 연구의 한계점으로는 정상 대조군이 없었고 대상자 수가 70명으로 비교적 많지 않았다. 그러나 아직 국내 아토피피부염 환자에서 혈청 페리오스틴과 SCCA를 측정한 연구는 없으므로 임상적 의미가 있다. 앞으로 페리오스틴과 SCCA, 그리고 아토피피부염의 상관관계를 더욱 명확하게 하기 위해서는 치료에 따른 혈청 페리오스틴, SCCA 측정치 변화와 대규모 전향적 무작위 연구가 필요할 것으로 생각한다.

결론적으로 혈청 페리오스틴은 아토피피부염의 중증도를 반영하고, 이는 페리오스틴이 아토피피부염의 병리적 기전 이해 및 예후 제시 등에 중요한 역할을 할 수 있을 것을 시사한다. SCCA1, SCCA2는 비록 이번 연구에서는 아토피피부염의 중증도와 관련성을 보여주지는 못하였지만, 모두 외인성 아토피피부염 환자에서 내인성 아토피피부염 환자보다 증가되어 있었고, 혈청 페리오스틴과도 의미 있는 상관관계를 보여 역시 아토피피부염의 병리적 기전 이해에 중요한 역할을 할 수 있을 것으로 보인다.